Ондулин и ондулин сравнение: Что лучше Ондулин или металлочерепица: Отзывы владельцев

Что лучше Ондулин или металлочерепица: Отзывы владельцев

Выбирая материал кровли, владельцы загородных домов часто сравнивают характеристики Ондулина и металлочерепицы, так как их цена почти не отличается. В нашей статье мы расскажем вам о плюсах и минусах металлочерепицы и Ондулина на основе реальных отзывов людей, которые устанавливали крышу.

Сравнительная характеристика Ондулина и металлочерепицы

Экологическая чистота

Ондулин — это целлюлозные волокна, пропитанные битумом — все компоненты натуральны и безопасны для здоровья. Металлочерепица также относится к разряду экологичных материалов.

Монтаж

Установку крыши из Ондулина можно сделать самому, без особых навыков и специального инструмента. Металлочерепица имеет значительный вес и неудобные габариты, для ее установки нужно обращаться к профессионалам, что увеличит суммарную стоимость крыши.

Вес и размер

Ондулин можно без проблем перевезти в легковом авто и самостоятельно поднять на верх дома за счет небольшого веса и оптимального размера листов.

Шум во время дождя

Благодаря упругости Ондулин глушит шум дождя и града, металлочерепица же усиливает звук падающих капель.

Конденсация влаги

Когда температура на улице ниже, чем в доме, под металлочерепицей всегда образуется конденсат, который вызывает ржавление металла, разрушает кровельные стропила и отделку потолка. Ондулин конденсата не боится.

Влагостойкость

На влагонепроницаемость кровли из Ондулина предоставляется 15 лет гарантии. За счет чего крыша из Ондулина не течет? Под воздействием солнца битум немного размягчается и полностью герметизирует установочные отверстия. Под влиянием температуры отверстия в металле, наоборот, расширяются и ржавеют, отчего крыша из металлочерепицы со временем начинает подтекать.

Цена

Стоимость листа Ондулина и металлочерепицы практически одинаковая, но на выходе металлочерепичная крыша обойдется дороже за счет немалого количества отходов, а также оплаты транспортировки и монтажа.

Пожаробезопасность

Бытует мнение, что из-за наличия битума (нефтепродукта) Ондулин подвержен возгоранию. Но экспериментальным путем доказано, что горючесть Ондулина нисколько не выше металлочерепицы.

Чтобы убедиться в идентичной воспламеняемости Ондулина и металлочерепицы, просмотрите видео:

Отзывы об Ондулин и металлочерепице

Мы отобрали для вас отзывы реальных людей — владельцев дач и загородных домов, которые высказали свое мнение о кровлях из Ондулина и металлочерепицы.

Отзыв от Valyana на сайте otzovik.com
(текст отзыва: otzovik.com/review_3759264.html)

На ресурсе otzovik.com Valyana из Витебска, Беларусь поделилась тем, как она с мужем подыскивала практичный, недорогой и одновременно красивый вариант кровли для дачного домика. Они общались с соседями по даче, смотрели информацию в интернете и пришли к однозначному выводу, что будут брать Ондулин.

Valyana пишет: При выборе руководствовались такими размышлениями:

• Шифер (морально устарел, тяжелый, требует покраски для красоты внешнего вида).
• Гибкая кровля (недолговечная и дорогая, требует частой обрешетки, что тоже затратно).
• Металлочерепица (самая красивая из всех видов кровли, но в полтора раза дороже Ондулина, плюс сложная в установке).

Из достоинств Ондулина Valyana отмечает ценовую доступность, простоту в монтаже и относительную долговечность, малый вес листа (всего 6 кг), гибкость и эластичность материала.

Также она указывает на незначительные минусы: запах при хранении ондулина в закрытом помещении, высокую пластичность на жаре, осветление цвета со временем.

Valyana считает, что Ондулин будет неплохим выбором, если финансы ограничены.

Комментарий специалиста. Действительно, Ондулин может поначалу иметь слабый битумный запах, который со временем выветривается. Кроме того, в условиях эксплуатации на улице это происходит очень быстро.

Отзыв от Vlada на сайте otzovik.com
(текст отзыва: otzovik.com/review_1063537.html)

Еще в одном из отзывов на otzovik. com пользователь Vlada из Санкт-Петербурга подчеркивает такие плюсы Ондулина, как: легкость, прочность, невысокая стоимость и то, что крыша не протекает.

Недостатков у Ондулина Vlada не нашла и написала так: Сейчас в продаже много различной металлочерепицы и мягкой кровли, но для небогатого садовода ондулин настоящая находка. Нет более дешевого и простого в укладке материала, чем ондулин для бюджетного домика. Покрыть крышу одному человеку ондулином будет совсем не трудно.

Читайте также: Ондулин и металлочерепица. Сравнение

Отзыв от vvassya на сайте drive2.ru
(текст отзыва: drive2.ru/communities/775/forum/10973998)

Комментарий пользователя vvassya на форуме drive2.ru не только подтверждает легкость установки Ондулина, но и простоту его монтажа по старой кровле. vvassya пишет: «Метал при дожде шумит, каждая царапка прогниет, если есть мансарда то влага снизу конденсируется. Ондулин легкий, обрешетку можно прям по шиферу кинуть и народ для монтажа не требуется».

Отзыв от Svetlanaminina на сайте otzovik.com
(текст отзыва: otzovik.com/review_1306644.html)

Svetlanaminina из Ярославля купила Ондулин для дачи и написала на otzovik.com свое мнение о материале: Во-первых, стоимость листа ондулина дешевле остальных покрытий. Во-вторых, ондулин не ржавеет при царапинах и не так шумно в доме когда идет дождь или град. Ондулин неприхотлив и долговечен. В-третьих, монтаж ондулина не так сложно сделать самому даже без навыков. Он легко режется лобзиком, пилой или ножом.

Отзыв от Тория на сайте otzovik.com
(текст отзыва: otzovik.com/review_1175859.html)

Тория из Мичуринска выбрала Ондулин для крыши беседки и решила поделиться своими соображениями о материале на otzovik.com. Она отмечает, что Ондулин — бюджетный, экологически безопасный, легкий, простой в монтаже и практически не нагревается на солнцепеке.

Тория пишет: «Ондулин даже в очень жаркий полдень становится просто тепленьким, в то время как все остальные поверхности уже раскалены. Ну разве не здорово?». К недостаткам Ондулина она относит то, что материал со временем выцветает и, на ее взгляд, легко воспламеняется.

Комментарий специалиста. Максимум, что может произойти с внешним видом Ондулина — это поблекший на пару тонов цвет. Металлочерепица с декоративным полимерным покрытием через определенное количество лет начинает фрагментарно разрушаться. О подобной неприятности пишет нижеследующий пользователь.

Отзыв от Смирнофф на сайте mastergrad.com
(текст отзыва: mastergrad.com/forums/t171672-chem-kryt-kryshu-ondulin-ili-metallocherepica)

Смирнофф из Тамбова на форуме Мастерград: Металлочерепица простояла 10 лет, потом стала облазить клочками, южный скат покрылся серыми пятнами размером метр на метр, издалека выглядит как мухомор. Летом пластизол стал хрупким от жары, а зимой слетел клочками вместе со снегом и усеял огород как опавшая листва.

Отзыв от status81 на сайте otzovik. com
(текст отзыва: otzovik.com/review_3674105.html)

Как пишет москвич status81 на otzovik.com, он перебирал плюсы и минусы различных кровельных материалов для строительства детского домика на садовом участке. Рассматривал мягкую черепицу, Ондулин, металлочерепицу, профлист, обычный шифер и простой кровельный рубероид. Материалы оценивал по таким критериям, как простота и удобство монтажа одним человеком, надежность, цена и внешний вид. Отдельным плюсом он посчитал возможность самому привезти материал на легковой машине.

status81 пишет: «В конечном счёте победил ондулин. С момента монтажа кровли прошло уже более двух месяцев с сильнейшими ливнями — все сухо, ни единой протечки!». В качестве минусов Ондулина он упоминает то, что кровля прогибается при хождении, ее края могут крошиться, а фасонные элементы не очень аккуратно смотрятся.

Отзыв от a.barkov91 на сайте houseinform.ru
(текст отзыва: houseinform.ru/forum/ondulin_ili_metallocherepitsa_chto_luchshe)

Пользователи форума houseinform. ru не подтвердили версию о хрупкости Ондулина.

a.barkov91 написал такие свои наблюдения: Если профессионально и правильно уложить ондулин, он будет служить долго и не изменится (ни разу не видел чтобы ондулин крошился), разве что немного выцветет.

Отзыв от Romansello на сайте houseinform.ru
(текст отзыва: houseinform.ru/forum/ondulin_ili_metallocherepitsa_chto_luchshe)

Romansello отметил долговечность Ондулина и высказал такое мнение: Я бы брал ондулин. При правильном монтаже он простоит не один год. Крошиться не будет, разве что потеряет немного в цвете (и то этого пока не наблюдаю, а стоит крыша из ондулина уже 7-й год). Жару переносит нормально, только делайте надежный деревянный каркас.

Относительно металлочерепицы скажу так: многие уже ставили ее и результаты их не сильно впечатлили. Ее качество сейчас не на том уровне. Металл имеет одно нехорошее свойство, он ржавеет, именно поэтому я и советую использовать ондулин.

Ондулин и металлочерепица: Видео

Подведем итоги

Отзывы владельцев загородных домов подтверждают то, что Ондулин не только превосходит металлочерепицу по многим техническим и эксплуатационным параметрам, но также будет более экономичным вариантом кровли. Но выбор в любом случае остается за вами! 😉

Ондулин и металлочерепица. Сравнение

Сегодня кровля Ондулин и металлочерепица особенно популярны. Спрос на них значительно выше, чем на другие материалы, и это вполне объяснимо: обладая уникальными свойствами, кровля Ондулин и металлочерепица имеют вполне демократичную стоимость . Мы решили выяснить, какой материал лучше, и самостоятельно провели несколько экспериментов. Результаты Вы можете увидеть в нашем видеосюжете, а мы их прокомментируем.

 Что прочнее, кровля Ондулин, или металлочерепица

Часто можно услышать, что ондулин не способен выдержать вес человека и снеговую нагрузку. В качестве аргументов, как правило, приводится пластичность битума и низкая прочность целлюлозы. Чтобы выяснить, какой из материалов прочнее, мы решили проехать по ним на автомобиле.

Результат эксперимента превзошел все ожидания: под нагрузкой 500 кг лист металлочерепицы деформировался и оказался безнадежно испорченным, а на ондулине остался лишь пыльный след от колес.

Утверждают, что кровля Ондулин пожароопасна. Так ли это

Основные компоненты, входящие в состав ондулина, пожароопасны: это битум — продукт нефтепереработки, и целлюлоза — продукт переработки древесины. Но загорится ли кровля Ондулин, если на ней развести костер, и как поведется себя металлочерепица?

Горящие угли не смогли зажечь ондулин. Поверхность, на которой лежали угли, почернела, проступил битум, но основные свойства материала остались неизменными.

В результате воздействия высокой температуры краска и полимерное покрытие металлочерепицы обгорели, защитный слой цинка оказался поврежден. С таким материалом коррозия полностью расправится за 1-2 сезона.

Безусловно, при длительном воздействии огня ондулин прогорит, но и металлочерепица перед пожаром не устоит. Следует отметить, что пожары с кровли не начинаются, и величина ущерба от материала покрытия не зависит.

Какая кровля лучше справляется с дождем

Сразу оговоримся: ондулин и сталь совершенно не пропускают воду. При условии правильного монтажа протечки возможны лишь в точках крепления. В этом споре ондулин вне конкуренции: под воздействием солнечных лучей битум запечатывает отверстия, делая их абсолютно герметичными, а температурные расширение и сжатие упругому ондулину не страшны.

Сталь чувствительна к изменениям температуры. В результате постоянных колебаний отверстия креплений металлочерепицы разнашиваются, и неминуемо возникают протечки.

Какая кровля тише

Под ударами капель дождя тонкая металлочерепица колеблется и усиливает звук. Во время сильно ливня металлическая кровля грохочет как барабан. Кровля Ондулин наоборот заглушает удары. Это происходит благодаря эластичному битуму, который гасит колебания, и значительной толщине листов.

Убедиться в преимуществе ондулина легко, достаточно постучать в металлическую дверь, и дверь, обитую мягким материалом.

Что дешевле, кровля Ондулин или металлочерепица

Цены ондулина и металлочерепицы приблизительно одинаковы, однако это нельзя сказать о стоимости полностью смонтированного покрытия. Количество отходов при монтаже ондулина минимально. Чтобы смонтировать ондулин не нужны квалифицированные специалисты и дорогостоящий инструмент, покрыть крышу можно своими руками.

Для монтажа металлочерепицы требуется бригада опытных кровельщиков и специальный инструмент. Раскрой материала сопровождается большим количеством отходов, которые использовать нельзя. Оплата наемных рабочих, транспортные расходы и потери повышают стоимость кровли.

 

 

 

Что лучше — ондулин или металлочерепица? Сравнительный обзор

Если говорить о современном рынке кровельных материалов, то на пике продаж сегодня находятся два вида покрытия: металлическая черепица и ондулин. Они настолько активно борются за свое место под солнцем, настолько отличаются по основным характеристикам, что такое противостояние невозможно не заметить.

Активная реклама и разношерстные отзывы создают определенный хаос. И в нем достаточно сложно уделить внимание деталям и разобраться, а что все-таки лучше: ондулин или металлочерепица с ее более привычным дизайном, европейская, на первый взгляд хрупкая новинка или веками проверенный металл?

На самом деле не все так просто, и как тонкая сталь бывает действительно хуже толстого картона, так и зарубежные новинки не всегда заточены под особенности российского климата. Разберемся?

Давайте начнем с самого начала. Что такое металлочерепица? Это формованные металлические листы, которые как бы одеты в многослойный декоративный наряд. Такие листы достаточно легкие, не требуют усиленной несущей конструкции и схожи с ондулином тем, что оснащаются дополнительными элементами, упрощающими монтаж.

Современную металлочерепицу сегодня производят из трех основных видов металла: стали, алюминия и меди.

• Сталь, хотя и прочна, требует дополнительного нанесения антикоррозионного протектора и на изнаночную, и на лицевую сторону.
• Алюминий. Этот материал коррозии не боится, доступен по цене и покрывается только краской.
• Медь окрашивать не нужно, особенно, если вам нравится цвет патины. Но обойдется такая кровля, конечно же, дороже, зато и служит она долго.

Для производства металлочерепицы для средней ценовой категории сегодня используют листовой прокат, толщиной от 0,4 до 0,7 мм. Такой лист с обеих сторон оцинковывают, чтобы защитить от коррозии (если это сталь), грунтуют и дополнительно обрабатывают.

Для этой цели на лицевую сторону листа наносят цветной полимер, и уже окрашенный материал далее подают в специальный станок. А с тыльной стороны листа металлочерепицы наносят лак, правда, не всегда.

В итоге у металлочерепицы от ведущего производителя внизу насчитывает 3-4 защитных слоя, а сверху – до восьми. И качество готового листа будет напрямую зависит от свойства и наличие каждого слоя, равномерности их нанесения, а также количества этапов обработки.

А вот сам металл в листе большой роли не играет. Почему, спросите вы? Потому что сегодня в основном листовую сталь заказывают на одних и тех же заводах, только у разных фирм.

Вот как после окраски металлочерепицу формируют в заводских условиях:

Вот такой станок используется для подобных задач. Причем к нему существуют серьезные требования в плане точной геометрии для прогиба. Если будут погрешности, листы потом сложить вместе вообще не получится, как и сделать нахлест. Именно этот момент существенно отличает фирменную металлочерепицу от поддельной.

Ондулин в его прямом понимании (т.е. мы сейчас не говорим об аналогах) – это кровельные листовые материалы, в основе которых находится переработанная целлюлоза. В заводских условиях она пропитывается битумом и прокрашивается полимерами:

В России его называют еврошифером, хотя более привычное название все-таки «ондулин», по наиболее известной марке, которая выпускает такое покрытие.

Конечно же, финансовый кризис последних лет негативно сказался на развитии сегмента металлических изделий, как и на рынок кровельных материалов в целом. Вопрос качества и долговечности кровельных материалов сейчас стоит особенно остро.

По своей цене металлическая черепица недалека от битумной, и обладает примерно такой же неширокой цветовой гаммой и скудным выбором профиля и фактур. Ну а в декоративной сочетаемости с различными отделочными строительными материалами металлочерепица все-таки проигрывает ондулину.

От сырья изготовления металлочерепицы и ондулина напрямую зависит прочность обоих. Посмотрите, насколько отличаются эти кровельные покрытия:

Конечно, металл всегда казался надежным материалом. Его даже странно сравнивать с картоном! Но все показывает простой тест прочности:

Что происходит? Благодаря гибкости битума ондулин способен восстанавливать свою форму, тогда как металлической черепице после такого «наезда» уже не разогнуться. Посмотрите на результат этого теста:

Если говорить цифрами, то в среднем ондулин рассчитан выдерживать нагрузку до 960 кг на квадратный метр, а среднестатистическая металлочерепица, по данным некоторых производителей, – 270 кг на кв.

метр.

Конечно, вполне логично, что слово «металл» у нас ассоциируется с чем-то прочным и надежным. Ведь в Советском Союзе этот материал использовался довольно активно, и к нему всегда было доверие. Но, к сожалению, если вы возьмете в руки образец металлочерепицы и просто посмотрите на ее толщину, то очень удивитесь, насколько та мала. Вот почему с ней так сложно работать в процессе монтажа, ведь лист легко повредить!

Вообще стандартная толщина листа для металлочерепицы – это 0,45-0,6 мм. Слишком тонкие листы рискуют не только деформироваться, но и на месте излома покрыться трещинами, и такая крыша начинает течь буквально уже через год.

Конечно, если говорить о действительно качественной продукции зарубежного производства, то стальной лист будет попрочнее, но и цена на такую кровлю значительно выше, чем на тот же ондулин.

Хотя в этом есть обратная сторона медали: кровельщики не любят слишком плотные листы, т.к. те мало податливы, плюс увеличение толщины листа хотя бы на пару микрометров в несколько раз утяжеляет весь лист.

Речь-то о металле! А уже нежелательные изменения для стропильной системы.

В любом случае оба материала есть смысл рассматривать в одном ценовом сегменте. И тогда по прочности металлическая крыша проигрывает битумной. Ведь сегодня прокатный лист стараются делать настолько тонким, насколько это возможно, чтобы сэкономить на производстве. И в итоге на такую черепицу нельзя наступать ногой, иначе волна попросту прогибается.

Больше того: даже при ударе листы ондулина сложно деформировать. А вот производители металлочерепицы не рекомендует подавать их материалы в ветреную погоду – рискуют погнуться!

Такое трепетное отношение к кровельному металлу способно даже раздражает. Что вполне логично, ведь если листы так боятся любого повреждения, что тогда от них ожидать в процессе эксплуатации на крыше?

Стоит ли тогда удивляться, что металлическая крыша плохо выдерживает на себе снеговую нагрузку? Да, благодаря гладкости покрытия снеговая шапка сходит с нее достаточно легко, не успевает накапливаться и продавливать кровлю своим весом. Но тут уже рискуют пострадать домашние животные, которые бегают вокруг дома, а также стоящие неподалеку автомобили.

Весь снег с идеально гладкой металлочерепицы сваливается большими шапками, а не постепенно. Такой сход называется «лавинообразным». В то же время ондулин ощутимо шершавый, а поэтому снег на нем спокойно держится всю зиму. По возможности его чистят, или оставляют на крыше. Здесь уже все зависит от того, в насколько снежном регионе вы проживаете.

Как убеждает нас реклама, металлочерепицу сегодня признают одним из самых лучших кровельных материалов по соотношению цена-качество, а ондулин больше ценят за рубежом. На самом деле оба материала на отечественном рынке находятся в одном ценовом диапазоне.

Конечно, это понятно, что производители борются за свое место под солнцем на рынке кровельных материалов, сравнивая свою самую качественную продукцию с наиболее бюджетной по ее основным характеристикам. Причем обязательно с самым низким в ценовом диапазоне видом конкурирующего кровельного материала.

Говоря простым языком, для сравнения берется дорогая, качественная металлочерепица и листы ондулина непонятного производства, даже без маркировки. На что в ответ выпускаются рекламные ролики, в которых фирменный ондулин конкурирует по основным качествам с тонкой, как осенний лист, блеклой металлочерепицей, опять-таки без признаков принадлежности какой-либо фирме-производителю.

Получается, что производители металлочерепицы активно доказывают, что их крыша 10, 20, 30, 40 лет выглядит прекрасно, а прослужить способна до всех 50-ти. При этом она не корродирует, не облазит и не повреждается, а проблемы бывают только тогда, когда листы монтируют непрофессионалы, вот и все. А вот ондулин, по их словам, обязательно выгорает на солнце, превращается в труху, да и вообще даже через год значительно устаревает.

Уже со своей стороны, приверженцы ондулина говорят о том, что на их дачах уже 10-15 лет лежит ондулин, имеет прекрасный опрятный вид, в то же время, как металлочерепица у соседей на второй год покрылась ржавыми потоками, да и вообще выглядит удручающе. Вот и получаются мифы и слухи по типу «у одного соседа облезла металлочерепица, а у другого обесцветился ондулин».

На самом деле, если взять некачественный материал и допустить определенные ошибки при монтаже, то печальный вид будет вскоре у обоих видов покрытия:

Также стоит учитывать необходимость дальнейшего периодического ремонта. Например, падающий сверху молоток, конечно, не любит ни металлочерепица, ни ондулин:

С поддельным ондулином все понятно, ведь речь идет все-таки о картоне, пропитанном битумом. Одним словом, напортачить в таком производстве проще простого. Но что происходит с металлочерепицей? Как металлическая кровля бывает настолько хрупкой и некачественной?

Как утверждают опытные кровельщики, сегодня немало мелких фирм приобретает из Европы списанный прокатный станок. Именно он становится основной причиной того, что на рынке появляется низкосортная металлочерепица.  

Если у такого станка износ уже 80-90%, он еще работает, но уже не обеспечивает равномерную толщину листа, что приводит к браку. А ведь главное, что требуется от такого станка – это подогреть металлический лист и снять напряжение в самом материале. Плохой, изношенный станок всего этого уже не может сделать.

Кроме того, есть также вопрос к самой стали, которая ввозится в Россию, и сегодня это чаще азиатская. А разница между сталью для и российских и европейских изделий немалая. Например для ряда европейских стран сталь выпускается как предназначенная для использования в помещениях с естественной влажностью и без перепада температур. Но при этом помните, что на цену металлочерепицы на 90% влияет не столько основа в виде стального листа, но и используемые антикоррозийные компоненты. И это – целая наука.

К слову, наверняка вы не знали раньше, что ондулин тоже выпускается с разной структурой. Например, некоторые фирмы производят многослойные листы, которые довольно прочные, хорошо удерживают снеговую нагрузку, но от прямого удара способны расслоиться.

Как бы то ни было, на металлочерепицу гарантию сегодня дают больше, чем на ондулин (всего 15 лет). Хотя существует мнение специалистов, что в случае с металлочерепицей заявленные 30-50 лет слишком преувеличены. Особенно учитывая, как часто ее приходится ремонтировать и сколько этому вопросу уделяется времени.

Начнем с того, что у металлочерепицы, конечно же, куда богаче разнообразие форм профиля, чем у классического ондулина. Причем высота волны влияет не только на жесткость, но и на визуальное восприятие. Так, самым стильным считают профиль гофры, у которого ярко выражены ребра жесткости в виде круглых высоких волн.

Но существует мнение, что металлочерепица на самом деле не так уж эстетична. Что на глянцевых страницах каталога дома с таким покрытием смотрятся неплохо, и ничем не уступают крышам из битумных или натуральных материалов.

Все так же естественно и гармонично! Но в жизни из-за солнечных бликов такая крыша выглядит как нечто инородное, и не очень хорошо вписывается в экстерьер дома. Именно так сегодня думают многие, потому что именно так было до недавнего времени.

На самом деле сегодня металлочерепица уже давно не удручает одним только искусственным блеском в стиле хай-тек, а имеет самые разные по качеству и цене покрытия. Которые неспроста официально называются «стальным шелком» или «нежным кашемиром»:

Все дело в производимых сегодня фирменных сортах протекторов, изготовленных на основе песка и самых разных полимеров. Они довольно красиво имитируют текстуру натуральной черепицы:

Чем ценны эти новые покрытия для металлочерепицы, и почему за них стоит переплачивать? Дело вот в чем. Такая матовая поверхность внешне скрывает все незначительные неровности и погрешности, которые часто проявляются в процессе работы.

А вот глянцевая металлочерепица всегда выдает такие проблемы. Кроме того, здесь поверхность получается шероховатой, и не скользит даже во время дождя, что значит, что кровельные работы будут безопасны.

А к отдельному, особому виду металлочерепицы, относят композитную. В основе – такой же стальной лист, но в этом случае он обработан особым сплавом алюминия, кремния и цинка. Сверху покрыт мелкой крошкой из натурального камня. Такая черепица отлично имитирует массивную натуральную и устойчива к механическим воздействиям. Особенно царапинам, которые для стандартной металлочерепицы сродни смертному приговору!

Но давайте по-честному: если уже и сравнивать ондулин вместе с металлочерепицей, тогда есть смысл ставить на чашу весов черепицу ондулин, а не просто волнистые листы. Это настоящая битумная черепица, которая имеет примерно такой же формат, что и металлическая!

Хотя у нее есть аналог, так называемый 3D-ондулин. Это все те же волнистые листы стандартных размеров, но у них уже изменен профиль волны и текстура внешнего покрытия. На таких листах специально делают объемное тиснение, которое имитирует волны черепицы:

На крыше дома такой ондулин достаточно эффектно имитирует натуральное покрытие. Возможно, даже эффектнее, чем дорогая металлочерепица. Кроме того, как утверждает производитель, на новой поверхности теперь используется больше синтетической смолы, которая, в свою очередь, предохраняет листы от выгорания цвета.

Такая 3D-крыша смотрится богато, стильно и обладает матовой текстурой, которая более приятна для глаз, чем металлический отлив. Давайте визуально сравним самые популярные коллекции современной металлической и битумной черепицы, ведь, как говорится, на вкус и цвет все кровли разные:

Почему металлочерепица так грохочет во время дождя? Все дело в том, что из-за капель довольно тонкий лист колеблется и тем самым издает звук. А когда идет сильный ливень, кровля грохочет, как настоящий барабан.

Совершенно противоположная ситуация с ондулином. Тот, как мы уже говорили, состоит из эластичного битума, который сам по себе отлично гасит колебания листа. Кроме того, не забывайте, что ондулин намного толще, чем металлочерепица:

На все это есть ответ производителя: металлические кровли всегда сильно шумят тогда, когда были допущены ошибки в монтаже. Например, использовалось недостаточное количество крепежа, или были плохо затянуты болты – из страха, чтобы резиновая прокладка не лопнула.

Бывает также, что сами листы не плотно прилегают друг другу или к обрешетке. В таком случае металлочерепица действительно ходит ходуном, а град и дождь вызывают сильный шум, который ко всему усиливает вибрация листов.

Но не забывайте о том, что все-таки кровли над жилыми помещениями теплоизолированные, а потому дополнительно защищены от шума, хотя и не полностью.

Посмотрим на еще один аспект, который диаметрально отличает металлочерепицу и ондулин – надежность от протечек. Это влияет на такой важный момент, как гидроизоляция.

Дело в том, что, если вы приобретаете действительно качественный продукт, то у всех листов будет четкая геометрия, и листы будет легко смонтировать так плотно друг другу, чтобы вода не смогла просочиться в подкровельное пространство. А если приобрести листы эконом-класса или вовсе поддельные, тогда открытых для воды стыков будет немеряно. При этом ондулин более гибкий и всегда выпускается одного формата.

Далее, ондулин всегда крепят в верхнюю волну, а металлочерепицу – в нижнюю:

Почему так? В случае с металлочерепицей такой метод крепежа необходим, чтобы у нее не деформировались листы, оставались надежно прикрученными к обрешетке и не срывались с ветром.

Ведь известно, насколько цельнометаллический лист обладает парусностью. А вот ондулин крепят именно в верхнюю волну. Это дает ценное преимущество: все гвозди или саморезы в нишах всегда подвержены протечкам, ведь дождь не задерживается на верхних ребрах, а, наоборот, стекает потоками в нишах. В итоге все саморезы у металлической черепицы находятся под постоянным давлением водяных потоков.

Есть и такой интересный момент. Как утверждает производитель, битум в еврошифере мягко обволакивает гвоздь по бокам и прижимает его, а поэтому для протечек совсем не остается шанса.

В то же время единственная защита от воды у металлочерепицы – это резиновая прокладка. Но металлочерепица имеет свойство расширяться и сжиматься в зависимости от поры года, и постепенно это крепление разбалтывается. Каучуковая прокладка у самореза становится хрупкой и немного разрушается, и через 1-5 лет возникают протечки.

Это происходит с металлочерепицей всегда, у любого хозяина и у любого дома. Просто со временем все крепления необходимо подтягивать, а также защищать силиконовым герметиком. А вот в случае с ондулином ничего такого делать не нужно. И все благодаря тому, что крепление находится в верхней волне. Такая крыша никогда не покроется ржавыми потоками, и нет необходимости чем-то замазывать шляпки саморезов.

В этом всем и состоит еще одна сложность монтажа металлочерепицы. Даже производитель рекомендуют доверять этот процесс только специалистам, чтобы не допустить досадных ошибок.

Дело не только в саморезах! Так, например,  металлические листы нельзя резать болгаркой с абразивным кругом – это самая распространенная ошибка среди домашних мастеров. В этом случае из-за высокой температуры выжигается это не только верхне полимерное покрытие, но и цинк. И все это грозит интенсивной последующей ржавыми потеками по листам.

Справедливости ради заметим, что сегодня производители обоих материалов активно работают над вопросом надежной гидроизоляции своих покрытий, и разрабатывают новые технические решения:

Если вас серьезно беспокоит этот вопрос, вам наверняка будет интересно посмотреть на огненные испытания обоих видов материалов:

На самом деле оба материала, как кровельные, обладают  необходимой пожаробезопасностью. При этом металлическая кровля, конечно же, к открытому пламени более устойчива. Но ни одно из них не загорается от простой искры – это миф.

А как вы думаете, какое из покрытий все-таки обладает большими преимуществами? Поделитесь своими соображениями!

недостатки, проблемы, а также достоинства применения (отзывы)

Главная — Статьи — Ондулин — недостатки, проблемы, а также достоинства применения (отзывы)

Ондулин относят к кровельным материалам, иногда его называют еврошифером. В настоящее время является широко популярным на рынках России. Как и многие материалы имеет ряд достоинств и некоторые недостатки. Отзывы про ондулин людей весьма противоречивы. Рассмотрим, какими недостатками обладает ондулин в действительности, и откуда берутся плохие и отрицательные отзывы. Для начала разберемся в способах его получения, в составе и свойствах этого распространенного кровельного материала.

Как делается ондулин?

Ондулин получают из органических, целлюлозных волокон, путем прессования этих волокон при высокой температуре свыше 120градусов. Затем производится гофрирование, для того чтобы повысит жесткость конструкции. Полученные листы затем окрашиваются и пропитываются битумом. Например, при производстве классического шифера применяется асбест, при производстве ондулина асбест не применяют. Таким образом, данный кровельным материал является более безопасным и экологически чище, чем шифер.

Достоинства ондулина

Производители ондулина гарантируют 15 лет водонепроницаемости. За рубежом можно увидеть кровли из ондулина, которым даже более 30 лет и они имеют приличное состояние. В России ондулин всего 15 лет и пока нет известных случаев потери его гидроизоляционных свойств. Поэтому многими покупателями высоко ценится абсолютная влагозащищенность ондулина. И он действительно один из лучших покрытий крыши и противостоит воздействию воды. Такой отличной характеристикой ондулин обладает благодаря процессу производства, при котором обработанные и спрессованные целлюлозные волокна не растрескиваются со временем. Например, даже под прямыми лучами солнца листы в местах нахлеста еще прочнее «склеиваются» друг с другом. Также усиливает влагостойкость — система крепления ондулина. Его листы прибивают к обрешетке в верхней точке волны, это помогает каплям воды скатываться и не проникать под крышу в местах крепления самореза. Поэтому огромное достоинство у ондулина есть, и на эту характеристику мало отрицательных отзывов можно встретить. Единичные случаи могут встретиться, если произведен неграмотный монтаж без соблюдения технологий.

Недостатки ондулина

Недостатком является небольшая прочность. Например, снеговая нагрузка может привести к деформации покрытия. Поэтому проводить кровельные работы с применением ондулина рекомендуется на крышах с прочной обрешеткой или с большим уклоном. Листы ондулина имеют шероховатую поверхность, и она не позволяет снегу самостоятельно спадать с крыши. Зимой листы материала могут стать хрупкими и ходьба по крыше, например, чтобы расчистить снег на крыше, установить антенну или прочистить дымоход, может способствовать возникновению трещин, особенно в сильный мороз. Летом же, листы размягчаются, и листы подвергаются прогибанию. Это главное ограничение, когда кровля сильно нагревается, ходить по ней не рекомендуется и желательно не проводить работ на крыше.

Говорят также, что ондулин — это бумага. Конечно,как отмечалось раннее в состав входят целлюлозные волокна, но ведь целлюлоза – прочный материал. И многие изделия из бумаги даже не получится разорвать. Из целлюлозного волокна (МДФ) производится прочная мебель. Тем более, ондулин делает целлюлозный лист волнистым, профилированным и это повышает прочностные характеристики.

Опять-таки, должен быть произведен грамотный монтаж. При установке крыши необходимо строго следовать инструкции. Каждый лист должен быть укреплен с помощью 20 гвоздей, это будет способствовать прочности крыши. Если установка выполнена по инструкции и соблюдены все условия по установке, то крыша не слетит при сильном ветре и не страшна ей снеговая нагрузка. Не экономьте на гвоздях, тем более они прилагаются в комплекте с каждым листом.

Шаг обрешетки достаточно большой- 60см при уклоне больше 15градусов, поэтому обрешетка должна быть правильной и это позволит распределить нагрузку и сделать ее равномерной. Если все выполнено хорошо, то ондулин может выдержать вес до 960 кг на квадратный метр и ходить по нему возможно в местах крепления и выполнять необходимые работы на крыше.

Иногда могут быть жалобы на эстетические характеристики кровли. Например, потеря насыщенности цвета. Крыша выцветает быстро, за 2-3 года и могут выступить темные пятна. Этот недостаток устраняется с помощью улучшения технологии покраски и повышается ее стойкость к ультрафиолетовому излучению. У ондулина небольшой выбор расцветок.

Сравнение металлочерепицы и ондулина

Может происходить сравнение ондулина с металлочерепицей. Но здесь на главный план выступает цена. Металлочерепица надежнее, но гораздо дороже. Если же сравнивать ондулин с металлом, который имеет такую же цену, то металл гораздо уступает ондулину. Металл, практически фольга и она не выдержит никакой нагрузки и проржавеет. Толщина металла 0,35-0,45мм, а ондулина 3мм и он намного прочнее.

В невысокой прочности можно найти достоинство. Этот материал легко резать и можно придать ему любую форму. Легко произвести ремонт и любой поврежденный участок быстренько заменить.

К недостаткам ондулина относят горючесть. Если пожар начнется с крыши, то ондулин загорится быстрее, чем металл. Хотя чаще всего пожар начинается внутри дома, а не с крыши. Поэтому такая характеристика как горючесть кровли приобретает не очень большое значение. Замечено даже такое явление, что жертвы пожаров погибают не от огня, а от отравления угарным газом. А если ондулин прогорает быстро, то будет выход дыма наружу и в помещении будет меньшая концентрация дыма.

Прежде чем выбирать кровельный материал определитесь, хотите ли вы экономить на монтаже, что конечно нежелательно и на каком строении устанавливается крыша, дом или гараж и многие другие факторы. Если ондулин будет подвергаться повышенным рискам, то подбирайте материалы по условиям эксплуатации.

Если у ондулина недостатки — конечно, как у любого кровельного материала. Нет материалов, без недостатков. Если вам будут говорить, что их нет, не верьте. Хочется еще раз останавиться на цене, ондулин недорогой материал. Когда вы покупаете экономичный материал, вы должны предполагать, что вы решаете всего лишь кровельный вопрос и не на века. При грамотной и качественной установке и без огромных критических нагрузок, вы обязательно останетесь довольны ондулином.

Сравниваем ондулин и профнастил | Что лучше

Обновлено: 23.04.2021 12:51:21

Делая анализ материалов, используемых для покрытия кровли, мы столкнулись с тем, что многие застройщики не могут выбрать между ондулином и профнастилом. Мы не будем давать безапелляционные советы, так как выбирать все равно вам, зато постараемся облегчить этот непростой выбор, сделав небольшое сравнение. В обсуждении приняли участие компетентные специалисты «Экспертологии», знающие о кровельных покрытиях все, или почти все.

Доступная цена, безопасность или качество? Выбор за вами

Кровля стоит «на первых рубежах» защиты строения от атмосферных осадков, солнечного ультрафиолета и других нежелательных воздействий, поэтому ее покрытию стоит уделить особое внимание. Рынок современных кровельных материалов поражает воображение, а особенно сложно сделать правильный выбор начинающим кровельщикам. Для них у нас есть один совет: для начала определитесь с тем, что для вас важнее: цена материала или его качество и долговечность.

Для сравнительного анализа нами были взяты самые востребованные на сегодняшний день материалы – ондулин и профилированный лист. Они не имеют никакой схожести, за исключением своей популярности, разве что. О технических характеристиках, преимуществах и недостатках материалов будет сказано дальше, а что касается цены, то будьте готовы, что стоимость простого оцинкованного профнастила ниже, чем у Ондулина, при этом профилированные листы с защитным полимерным слоем стоят дороже.

Сравним основные характеристики профнастила и Ондулина

Выбор строительных и отделочных материалов – задача со многими неизвестными, и лучше будет, если это сделают за вас профессионалы, и особенно если речь идет о покрытии кровли. Здесь важно учесть множественные факторы, а знать надо, насколько долговечен тот или иной материал и насколько эффективную защиту строения он предлагает. Теперь все по порядку.

Долговечность материалов

Говоря о долговечности кровли накрытой ондулином и профнастилом, стоит обратить внимание на состав материала. Начнем с профилированных листов с гофрированной поверхностью. При их изготовлении используются тонкие листы оцинкованной стали, покрытые в некоторых случаях полимерным покрытием, улучшающим прочностные характеристики.

Несмотря на все «прелести» материала, профнастил имеет один большой минус – необходимость защиты мест крепления к элементам кровли. Если этого не сделать, коррозия не заставит себя ждать, чего не скажешь об Ондулине, в котором эта проблема решена. Увеличению защитных функций в местах крепления способствует состав материала, а для изготовления Ондулина используются прессованные волокна целлюлозы, защиту которых обеспечивает битумная пропитка. В местах крепления отверстия «запечатаны», а материал не пропускает влагу, что увеличивает срок службы кровли. В этом отношении выбор в пользу Ондулина кажется нам очевидным, но это еще не означает, что он более долговечный, чем профлист.

Производители Ондулина утверждают, что он может эксплуатироваться до 50 лет, при этом водонепронецаемым на сто процентов он считается всего 10-15 лет. Вы хотите жить 25-30 лет под протекающей крышей? Если нет, выбирайте профнастил со сроком эксплуатации 40-50 лет, причем гарантированно, ведь даже коррозированный металл все еще не пропускает воду.

Вы это знали? Несмотря на то, что профнастил, покрытый полимером, хотя и стоит дороже Ондулина, не выдерживает российских морозов, а о том, что с выбором вы ошиблись, скажет уже через 2-3 года шелушение поверхности

Встречают «по одежке», или какой материал выглядит эффектней

Как мы уже выяснили, профилированный лист с полимерным покрытием с годами может выглядеть не презентабельно, хотя это касается преимущества регионов с тяжелыми климатическими условиями. Если вас не беспокоят повышенная влажность, жара и сильные морозы, можно рассмотреть покрытие профнастилом, как альтернативу Ондулину.

Для того чтобы понять, что последний выглядит более эстетично, достаточно сделать визуальное сравнение домов, покрытых разными материалами. И в этом случае эксперты отдают предпочтение Ондулину, который за счет шершавой матовой поверхности выглядит очень презентабельно. Ни в какое сравнение при этом не идет простой оцинкованный лист, который смотрится относительно «дешево», хотя и более выгодно, по сравнению с серым шифером – все познается в сравнении.

Эксплуатационные свойства

Еще раз напомним, что мы не призываем вас к покупке Ондулина, ведь помимо преимуществ он также не идеален, и в этом вы убедитесь после рассмотрения эксплуатационных свойств материалов, выбранных для сравнения. На самом деле, Ондулин не такой прочный, как кажется, и если говорить о прочности и возможности сопротивляться механическим воздействиям, то он существенно проигрывает профилированному листу. Чтобы в этом убедиться, достаточно посмотреть, что происходит с материалом после падения ветки или удара крупного града.

Помните! Ходить по ондулиновой крыше противопоказано, особенно в мороз и жару, когда материал особенно уязвим к механическим повреждениям – летом он мягкий, а зимой хрупкий

Соответственно, прочность и устойчивость к механическим воздействиям у профилированного настила выше. Объяснить это можно наличием ребер жесткости и природной прочности металла, пусть и малой толщины. В отличие от конкурента профнастил хорошо переносит перепады температур, но очень боится изгибов, чего не скажешь об Ондулине с хорошей пластичностью. Это означает, что профлист подходит для покрытия кровли с правильной геометрией, а для фигурной кровли лучше выбирать ондулиновое покрытие.

Если сравнивать вес материала, что особенно важно для организации перевозки и подъема, то здесь особой разницы эксперты не обнаружили. Оба испытуемых имеют небольшой вес, особенно в сравнении с асбестовым шифером и другими тяжелыми кровельными материалами.

Пожаробезопасность

Говоря о долговечности материалов, не лишним будет вспомнить о таком важном свойстве, как пожаробезопасность. В этом отношении Ондулин не кажется нам идеальным кровельным покрытием, так как это, по сути, бумага, пропитанная битумом. Можно себе представить, как хорошо горит такая крыша, поэтому специалисты категорически не рекомендуют использование материала для покрытия объектов социальной инфраструктуры.

Хотя производители Ондулина и делают все, чтобы увеличить его пожароустойчивость, лучше в этом отношении профнастил. Изготовленный из стальных листов, он не поддерживает горения, поэтому является безопасным. Его рекомендовано использовать для покрытия крыш детских садов, школ, медицинских учреждений и промышленных зданий.

Сферы применения

Мы рассматриваем Onduline и профилированный лист с точки зрения кровельного покрытия, но в этом отношении профлист имеет главное преимущество. Помимо покрытия крыши он незаменим при обустройстве придомового участка и на промышленных предприятиях. Помимо покрытия кровли он используется для возведения заборов и временных построек.

Особенности монтажа

Ширина листа Ондулина составляет 96 см, высота гофры – 36 мм, а толщина – 3 мм, при этом длина его не превышает 2 метров, чего не скажешь о профнастиле. Толщина профнастила варьируется от 4 до 8 мм, высота волны может достигать 75 мм, ширина лежит в пределах 1,1-1,25 м, а длина достигает 12 м. Транспортировать такие листы сложно и часто без спецтехники не обойтись, усложняется и подъем на крышу. Еще один плюс в пользу Onduline – он режется при помощи обычной ножовки, а простота монтажа позволяет монтировать его в самых труднодоступных местах.

Следует отметить, что Ондулин боится высокой температуры, поэтому его монтаж в жаркое время затруднен, чего не скажешь о профнастиле. Еще одним его недостатком является необходимость использования более плотной обрешетки, в отличие от профилированного листа, имеющего дополнительные ребра жесткости. Это существенно сокращает расходы. К преимуществам профлиста можно отнести также возможность заказа материала любой ширины и длины, что способствует снижению расхода за счет уменьшения количества отходов. Не рекомендуется, между тем, изгибать профилированный лист, больше времени отнимает и его резка.

Профнастил сильно нагревается, так как имеет большой коэффициент теплопроводности, поэтому под кровлей происходит нарушение микроклимата. Следствием этого является появление конденсата на внутренней поверхности кровли, а это означает, что дополнительно придется потратиться на оборудование гидроизоляционного слоя.

Ценовая политика

В целом монтаж кровли из Ондулина, включая покупку материала, обойдется дороже, чем в случае с профнастилом, но это относительно. Дело в том, что расходы в случае с Ондулином в конченом итоге будут ниже, так как для его доставки не надо нанимать специальный транспорт, к тому же разгружать профилированный лист часто приходится с использованием грузоподъемной техники, услуги которой стоят дорого. Даже не профессиональный кровельщик за несколько дней покроет кровлю Ондулином, при этом работать с профилированным листом могут только профессионалы, а назвать их услуги дешевыми сложно.

Что же выбрать: ондулин или профнастил?

Кратко подводя итоги сказанного, можно отметить, что сравниваемые материалы имеют, как положительные, так и отрицательные свойства. В сжатой форме это выглядит так:

1. профнастил является универсальным материалом, а используют его в качестве кровельного покрытия, для монтажа ангаров, заборов и гаражей.

2. Ондулин, со своей стороны, выглядит более презентабельно, поэтому для ценителей красивых крыш представляет особый интерес.

3. Onduline легче монтировать, не возникает сложностей с доставкой и подъемом.

4. Гарантированный срок эксплуатации профнастила больше.

5. Под профилированными листами часто образуется конденсат.

6. Ондулин не долговечный, так как способен активно сопротивляться влаге всего 10-15 лет, чего не скажешь о профилированном листе, рассчитанном на десятки лет эксплуатации

Учитывая все «за и против» мы не рекомендуем делать поспешных выводов, так как у каждого материала есть, как преимущества, так и недостатки. Оцените правильно, в каких условиях будет эксплуатироваться кровля. Очень важно, будет ли это частный дом на Крайнем Севере или школа в центральной части России, где нет изнуряющей жары и сильных морозов. Надеемся, что вы воспользуетесь нашими советами и сделаете правильный выбор.

Оцените статью
	Всего голосов: 0, рейтинг: 0

Сравнение шифера с металлочерепицей, ондулином и профнастилом. Что лучше?

Когда нужно делать крышу всегда возникает вопрос: какой материал для кровли лучше выбрать? Известные материалы для этих работ это шифер, металлочерепица и ондулин.

Критерии выбора — долговечность, удобство в использовании, цена и, конечно же, красота.

Что лучше — шифер или металлочерепица?

Сравним шифер и металлочерепицу. Металлочерепица всегда дороже, но это уже готовый материал не требующие покраски. С эстетической точки зрения многим так же больше нравиться металлочерепица.

Но с помощью шифера можно также добиться похожего эффекта, нарезая шифер на более мелкие куски, применяя частый на хлест и используя краску и внешний вид будет не хуже.

При этом процесс монтажа кровли становится более трудоёмким, возникает необходимость в покупке краски. И если посчитать расходы, то разница в цене может быть и не такой уж большой.

Если говорить о долговечности, то шифер более долговечен, чем металлочерепица, поскольку она подвержена коррозии.

Асбест и цемент, из которых делают шифер, более стойки к природным условиям, но поверхность шифера может зарастать мхом, для этого его нужно обрабатывать или красить.

Металлочерепица более лёгкая, когда как шифер тяжёлый и оказывается очень большую нагрузку на несущие конструкции. При сильном ветре из-за легкости металлочерепицу может легко сорвать, а если ветер не сильный она всё равно двигается и издает скрип.

Шифер при этом очень прочно лежит на крыше и ветер ему не страшен. Для обоих кровельных материалов всё равно нужны качественные ветроотражатели.

Когда идет дождь металлочерепица сильно гремит. Шифер более бесшумный. Металлочерепица также очень сильно нагревается на солнце. На внутренней стороне металлочерепицы образуется конденсат.

Шифер не так нагревается. Конденсат на нём не образуется, поскольку часть влаги шифер может впитывать.

Ондулин или шифер — что лучше?

Ондулин и шифер обладают хорошей тепло- и звукоизоляцией и на них не образуется конденсат. Ондулин более лёгкий чем шифер, для него нужны менее громоздкие несущие конструкции, монтировать его легче.

На солнце ондулин нагревается больше чем шифер и под его воздействием размягчается, поэтому крыша становится ненадёжной и ходить по ней летом нельзя.

Покрытие из ондулина может быть повреждено градом или другими стихийными бедствиями, поскольку он менее прочен, чем шифер. Ондулин является горючим материалом, это несёт определённую опасность.

Что касается внешнего вида. Ондулин имеет разнообразные расцветки и более привлекателен по внешнему виду чем некрашеный шифер. Но здесь есть один недостаток, ондулин быстро и неравномерно выцветает на солнце и покрытие теряет первоначальный внешний вид.

Что лучше: шифер или профнастил?

Профлист более легкий, чем шифер, отсюда меньшая нагрузка на конструкцию здания и более удобный монтаж. По сроку службы оба материала являются долговечными.

Шифер при этом более хрупкий и может под механическим воздействием сломаться.

Кровля из профлиста более шумная, требуется дополнительная звукоизоляция. Здесь шифер впереди. Так же лучше у шифера теплоизоляция.

Профнастил выпускают по современным технологиям , он покрыт полимерным покрытием имеет разнообразную окраску. Но при механическом воздействии на полимерное покрытие оно может быть нарушено и начнётся процесс коррозии.

У каждого кровельного материала есть свои плюсы и минусы. Чтобы выбрать материал для крови нужно определить для себя приоритеты. Что главнее?

Также смотрите:

Внешний вид, вес, удобство монтажа, надёжность, долговечность или цена. Что нужно построить жилой дом или хозяйственное помещение? Только после этого делать выбор. До сих пор такой выбор является мучительным для многих. Хороший сайт.

А также смотрите видео о том, как правильно выбрать кровельный материал:

Твитнуть

Выбираем каким кровельным материалом покрыть крышу дома (гаража): что лучше шифер или ондулин, описание, сравнение, свойства, характеристики, достоинства и недостатки, плюсы и минусы

Принимая решение о выборе материала для крыши загородного дома, желательно учитывать множество различных факторов. Мы поможем вам сориентироваться на насыщенном рынке кровельных покрытий. В этой статье читайте о характеристиках ондулина и шифера.

Шифер

На сегодняшний день шифером называют асбестоцементный кровельный материал (чаще всего представляющий собой волнистые листы) и считают его одним из самых популярных материалов для дачных построек.

Распространенность использования этого материала приводит к тому, что шифером также иногда называют иные кровельные покрытия, обладающие формой волнистых листов: безасбестовый шифер, металлические (металлошифер) и битумные волнистые листы (еврошифер).

Можно выделить три модификации шифера:

• Волнистый шифер обыкновенного профиля (ВО), представляющий собой листы в форме правильного прямоугольника.
• Волнистый шифер усиленного профиля (ВУ), обладающий увеличенной длиной листов.
• Волнистый шифер унифицированного профиля (УВ), размеры которого больше листов ВО, но меньше ВУ.

Листы шифера могут быть некрашеными или покрытыми специальными водно-дисперсионными красками, которые повышают устойчивость материала к воздействию атмосферных явлений и значительно увеличивают его декоративность.

Достоинства шифера:

• низкая стоимость
• долговечность (срок службы — 30-40 лет)
• механическая прочность
• морозостойкость
• влагостойкость
• низкая теплопроводность
• устойчивость к воздействиям агрессивной среды
• негорючесть
• легкость обработки и монтажа

Недостатки асбестоцементной кровли:

• склонность к потере водонепроницаемости
• возможность деформации в процессе эксплуатации
• хрупкость
• непротивление воздействию мхов и лишайников

Существует мнение, что основным недостатков шифера является наличие в его составе асбеста, вредного для человеческого здоровья. Однако стоит отметить, что ущерб, как правило, наносит частиц асбеста в легкие при их внушительной концентрации в воздухе. Так что вряд ли вы пострадаете, покрыв шифером крышу загородного дома или сарая.

Ондулин

Ондулин, который иногда называют мягким шифером или еврошифером, также является достаточно известным кровельным материалом. Ондулин создают из целлюлозных волокон, которые пропитываются дистиллированным битумом. В качестве наполнителя используются минеральные добавки. Целлюлозу обрабатывают под давлением термоотверждающими смолами и минеральными пигментами, формируя готовый лист ондулина.

Достоинства ондулина:

• легкость материала
• долговечность (срок службы — до 50 лет)
• механическая прочность
• стойкость к воздействию химикатов, грибков и бактерий
• больший (по сравнению с шифером) формат листов
• водонепроницаемость
• устойчивость к коррозии металла
• эластичность
• долгосрочное сохранение цвета
• безопасность с экологической точки зрения
• устойчивость к перепадам температуры
• простота монтажа и обработки
• возможность укладки на изогнутые поверхности

К основным недостаткам ондулина следует отнести его горючесть и способность шероховатой поверхности этого материала задерживать грязь и пыль, что со временем весьма ухудшает эстетичность его внешнего облика. А самая главная причина, по которой владельцы загородных домов предпочитают ондулину шифер, разумеется, заключена в финансовой стороне дела. Ондулин в 1.5-2 раза дороже шифера, что является значимым фактором при покрытии кровли большого дома.

Основы инсулина | ADA

• Существуют разные типы инсулина в зависимости от того, как быстро они действуют, когда достигают пика и как долго действуют.
• Инсулин доступен в различных дозировках; самый распространенный — У-100.
• Весь инсулин, доступный в Соединенных Штатах, производится в лаборатории, но инсулин животного происхождения по-прежнему можно импортировать для личного использования.

Внутри поджелудочной железы гормон инсулин вырабатывается бета-клетками, которые являются частью островков Лангерганса.На этих островках также есть альфа-клетки, которые производят глюкагон, а также дельта-клетки. С каждым приемом пищи бета-клетки выделяют инсулин, чтобы помочь организму использовать или накапливать сахар в крови, который он получает с пищей.

В бета-клетках инсулин сначала создается в виде большой молекулы, называемой «проинсулин». Проинсулин разбит на две части: инсулин и С-пептид. С-пептид особенно важен при выборе лечения, поскольку его можно использовать для измерения количества инсулина, вырабатываемого человеком. Чем больше у человека С-пептида, тем больше он вырабатывает инсулина.Это может помочь врачу определить, сколько инсулина прописать.

У людей с диабетом типа 1 поджелудочная железа больше не производит инсулин. Бета-клетки разрушены, и им нужны инъекции инсулина, чтобы использовать глюкозу из еды.

Люди с диабетом типа 2 вырабатывают инсулин, но их организм плохо на него реагирует. Некоторым людям с диабетом 2 типа нужны таблетки от диабета или уколы инсулина, чтобы помочь своему организму использовать глюкозу для получения энергии.

Инсулин нельзя принимать в виде таблеток, потому что он расщепляется во время пищеварения, как и белок в пище. Его нужно вводить в жир под кожей, чтобы он попал в кровь. В некоторых редких случаях инсулин может вызвать аллергическую реакцию в месте инъекции. Поговорите со своим врачом, если вы считаете, что можете испытывать реакцию.

Виды инсулина

• Инсулин быстрого действия , начинает действовать примерно через 15 минут после инъекции, достигает пика примерно через один или два часа после инъекции и длится от двух до четырех часов. Типы: инсулин аспарт (Fiasp, NovoLog), инсулин глулизин (Apidra) и инсулин лиспро (Admelog, Humalog, Lyumjev)
• Обычный инсулин или инсулин короткого действия обычно достигает кровотока в течение 30 минут после инъекции, достигает пика через два-три часа после инъекции и эффективен в течение примерно трех-шести часов. Типы: Обычный человеческий (Хумулин R, Новолин R, Велосулин R)
• Инсулин промежуточного действия обычно достигает кровотока примерно через два-четыре часа после инъекции, достигает пика через четыре-12 часов спустя и эффективен в течение примерно 12-18 часов. Типы: НПХ (Хумулин Н, Новолин Н, Релион)
• Инсулин длительного действия попадает в кровоток через несколько часов после инъекции и имеет тенденцию снижать уровень глюкозы до 24 часов. Типы: деглудек (Тресиба), детемир (Левемир) и гларгин (Басаглар, Лантус)
• Сверхдлительное действие достигает кровотока за шесть часов, не достигает пика и сохраняется около 36 часов или дольше. Типы: Glargine U-300 (Toujeo)

Предварительно приготовленный инсулин может быть полезен для людей, которым трудно набрать инсулин из двух бутылочек и прочитать правильные инструкции и дозировки. Он также полезен для людей с плохим зрением или слабой ловкостью и удобен для людей, у которых диабет стабилизировался с помощью этой комбинации.

В 2015 году в США стал доступен инсулиновый препарат Afrezza для ингаляций. Afrezza — это ингаляционный инсулин быстрого действия, который вводится в начале каждого приема пищи и может использоваться взрослыми с диабетом 1 или 2 типа. Afrezza не заменяет инсулин длительного действия. Afrezza необходимо использовать в сочетании с инъекционным инсулином длительного действия у пациентов с диабетом 1 типа и у пациентов типа 2, которые используют инсулин длительного действия.

• Вдыхаемый инсулин начинает действовать в течение 12–15 минут, достигает пика через 30 минут и выводится из организма через 180 минут. Типы: Инсулино-ингаляционная система Technosphere (Afrezza)

Характеристики инсулина

Инсулин имеет три характеристики:

• Начало — это промежуток времени до того, как инсулин попадет в кровоток и начнет снижать уровень сахара в крови.
• Пиковое время — это время, в течение которого инсулин находится в максимальной силе с точки зрения снижения уровня сахара в крови.
• Продолжительность — это время, в течение которого инсулин продолжает снижать уровень глюкозы в крови.

Сила инсулина

Все инсулины растворены или взвешены в жидкостях. Стандартная и наиболее часто используемая дозировка в Соединенных Штатах сегодня — это U-100, что означает, что в нем содержится 100 единиц инсулина на миллилитр жидкости, хотя инсулин U-500 доступен для пациентов, которые чрезвычайно устойчивы к инсулину.

U-40, который содержит 40 единиц инсулина на миллилитр жидкости, как правило, был выведен из употребления во всем мире, но возможно, что его все еще можно найти в некоторых местах (а инсулин U-40 все еще используется в ветеринарии. ).

Если вы путешествуете за пределы США, убедитесь, что дозировка инсулина соответствует дозировке шприца подходящего размера.

Клиническое применение инсулина и аналогов инсулина

Островков. 1 марта 2013 г .; 5 (2): 67–78.

, ^{1 , 2} , ^{1 , 3} , ^{1 , 3} , ⁴ и ^{1 , 2 , *}

Ахтер Д.

Санлиоглу

¹ Центр генной и клеточной терапии человека; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

² Департамент медицинской биологии и генетики; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

Хасан Али Алтунбас

¹ Центр генной и клеточной терапии человека; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

³ Отделение внутренней медицины; Отделение эндокринологии и метаболизма; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

Мустафа Кемаль Балджи

¹ Центр генной и клеточной терапии человека; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

³ Отделение внутренней медицины; Отделение эндокринологии и метаболизма; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

Thomas S.Гриффит

⁴ Урологическое отделение; Университет Миннесоты; Миннеаполис, Миннесота США

Салих Санлиоглу

¹ Центр генной и клеточной терапии человека; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

² Департамент медицинской биологии и генетики; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

¹ Центр генной и клеточной терапии человека; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

² Департамент медицинской биологии и генетики; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

³ Отделение внутренней медицины; Отделение эндокринологии и метаболизма; Медицинский факультет Университета Акдениз; Анталия, Турция

⁴ Урологическое отделение; Университет Миннесоты; Миннеаполис, Миннесота, США

Получено 27 февраля 2013 г . ; Пересмотрено 5 апреля 2013 г .; Принята к печати 6 апреля 2013 г.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Диабет — это пандемическое заболевание, характеризующееся аутоиммунными, генетическими и метаболическими аномалиями. В то время как дефицит инсулина, проявляющийся в виде гипергликемии, является частым следствием диабета 1 и 2 типа (T1DM и T2DM), он не является результатом единственного генетического дефекта — скорее, дефицит инсулина является результатом функциональной потери β-клеток поджелудочной железы из-за многофакторные механизмы. Поскольку β-клетки поджелудочной железы пациентов с СД1 разрушаются в результате аутоиммунной реакции, этим пациентам требуются ежедневные инъекции инсулина.Инсулинорезистентность, сопровождаемая дисфункцией β-клеток и потерей β-клеток, является характеристикой СД2. Следовательно, большинству пациентов с СД2 потребуется лечение инсулином из-за возможной потери секреции инсулина. Несмотря на доказательства того, что раннее лечение инсулином снижает макрососудистые (ишемическая болезнь сердца, заболевание периферических артерий и инсульт) и микрососудистые (диабетическая нефропатия, невропатия и ретинопатия) осложнения СД2, среди врачей существуют разногласия по поводу того, как начинать и усиливать инсулинотерапию. Медленно действующий характер обычного человеческого инсулина делает его неэффективным в борьбе с постпрандиальной гипергликемией. Вместо этого были созданы рекомбинантные аналоги инсулина с различной степенью специфичности и действия. Из-за метаболической вариабельности у разных людей оптимальное регулирование уровня глюкозы в крови является сложной задачей, несмотря на наличие новых аналогов инсулина. В этой статье мы представляем недавнюю обновленную информацию о структуре и функциях аналогов инсулина с обзором данных о различных схемах инсулина, клинически используемых для лечения диабета.

Ключевые слова: инсулин, аналоги инсулина, генная инженерия, диабет

Введение

Сахарный диабет характеризуется повышенным уровнем глюкозы в крови в результате дефицита инсулина и / или повышенного производства глюкозы в печени. Международный фонд диабета заявил, что в настоящее время диабетом страдают 371 миллион человек, а его распространенность в мире составляет 8,3%. ^{1 , 2} Кроме того, в 2011 году диабетом стало 4,6 миллиона смертей (8,2% во всем мире). ³ Согласно последним отчетам CDC, диабет является третьим по распространенности заболеванием и седьмым по значимости причиной смерти в Северной Америке. Интересно, что половина пациентов с диабетом даже не подозревают, что у них это заболевание. Есть две основные формы диабета. ⁴ Наиболее распространенной формой у людей является диабет 2 типа (СД2), на который приходится примерно 90% всех случаев диабета. СД2 обычно начинается с потери чувствительности к инсулину, но заболевание в конечном итоге приводит к нарушению функции β-клеток.По крайней мере, 50% пациентов с СД2 нуждаются в лечении инсулином в течение болезни. Диабет 1 типа (СД1) является менее распространенной формой (10%) и характеризуется аутоиммунным разрушением β-клеток островков поджелудочной железы, что приводит к дефициту инсулина. ⁵ Молекулярный патогенез СД1 не определен; однако общепринято, что факторы окружающей среды и / или генетические факторы могут предрасполагать людей к развитию СД1. ⁶ Из-за полного отсутствия инсулина лечение экзогенным инсулином является основой лечения пациентов с СД1.Хотя гипергликемия является общим знаменателем как для СД1, так и для СД2, клинические особенности и патофизиология этих двух заболеваний сильно различаются. ⁷

Поскольку длительное воздействие гипергликемии может вызвать сосудистые осложнения, ведущие к полиорганной недостаточности, надлежащий контроль уровня глюкозы в крови имеет жизненно важное значение для предотвращения диабета и ограничения развития хронических осложнений. Инсулин показан пациентам с диабетом, особенно когда сочетание физических упражнений, диеты и пероральных антигликемических средств не позволяет поддерживать гликемический контроль.Текущие рекомендации рекомендуют начинать инсулиновую терапию у пациентов, чьи целевые показатели гликемии не достигнуты, или у пациентов с гликозилированным гемоглобином (HbA1c)> 8,5% (нормальный: <5,7%; предиабет: 5,7–6,4%; диабет:> 6,5%). Контроль уровней глюкозы в плазме натощак (ГПН) и постпрандиальной глюкозы (ППГ) имеет важное значение для снижения риска осложнений, связанных с диабетом. Конечная цель инсулиновой терапии — имитировать профиль физиологической секреции инсулина для контроля как ГПН (для подавления выработки эндогенной глюкозы в печени), так и ППГ, связанных с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений.Однако физиологическая секреция инсулина не может быть легко компенсирована простым введением инсулина пациентам. Одним из возможных способов лечения пациентов с СД1 является трансплантация поджелудочной железы, но в настоящее время это не лучший вариант для всех пациентов с СД1 из-за малого количества донорских органов, ⁸ необходимость серьезной операции и пожизненной иммуносупрессии. ⁹ Трансплантация островковых клеток поджелудочной железы предлагает альтернативный способ восстановления экспрессии инсулина для продления и улучшения качества жизни пациентов с СД1. ¹⁰ Несмотря на первоначальный успех, достигнутый при трансплантации островков, высокая частота нефункционирующих трансплантатов и вторичной недостаточности трансплантатов, к сожалению, требует от многих пациентов возобновления введения инсулина в течение 5 лет. ¹¹ Таким образом, существует острая необходимость в улучшении инсулиновой терапии, включая способ ее доставки пациентам с диабетом. ¹² Чтобы разработать инсулиновый агент с лучшим действием для лечения, очень важно понять молекулярную структуру, биосинтез и механизм секреции инсулина, как описано ниже. ¹³

Структура, биосинтез и секреция инсулина

Ген человеческого инсулина, состоящий из трех экзонов и двух интронов, находится на хромосоме 11p15.5. ¹⁴ В то время как первый экзон является некодирующей областью, второй экзон кодирует сигнальный пептид, В-цепь и часть связывающего пептида (С-пептид). Остальной пептид C и цепь A кодируются в третьем экзоне. Фрагмент ДНК из 350 пар оснований, расположенный перед сайтом начала транскрипции, необходим для экспрессии гена инсулина, специфичного для клеточного типа, в β-клетках поджелудочной железы. ¹⁵ Препроинсулин кодируется как одноцепочечный предшественник гена инсулина. ¹⁶ После транслокации в ER сигнальный пептид расщепляется с образованием проинсулина, который затем восстанавливается и разворачивается (). На данный момент пептид C все еще присутствует, связывая цепи B и A. Как показано на фиг.1, специфическое спаривание трех дисульфидных мостиков (A6A11, A7B7 и A20B19), которое требуется для стабильности и биологической активности инсулина, происходит после сворачивания проинсулина в ER.Поскольку проинсулин слабо связывается с рецептором инсулина, его биологическая активность чрезвычайно низка (5%). С-пептид вырезается специфическими конвертазами прогормона во время прохождения через аппарат Гольджи и проникновения в незрелые секреторные гранулы. ¹⁷ Удаление пептида C необходимо для правильного сворачивания инсулина с образованием биоактивного гормона. ¹⁸ Прогормон-конвертаза 1 (PC1) расщепляет проинсулин между остатками 32 и 33 (Arg, Arg), в то время как сайт расщепления прогормон-конвертазы 2 (PC2) находится между остатками 65 и 66 (Lys, Arg). ¹⁹ Затем C-концевые остатки Arg-Arg В-цепи удаляются карбоксипептидазой H (также известной как карбоксипептидаза E). Новый инсулин связывается с Zn ²⁺ и образует гексамеры в специализированных секреторных гранулах для хранения. Zn ²⁺ обеспечивает инсулину защиту от денатурации и неправильного свертывания, стабилизируя молекулярную структуру. ²⁰ Накопленный инсулин преимущественно высвобождается из β-клеток поджелудочной железы посредством регулируемого пути, в то время как только около 1% инсулина (и проинсулина) секретируется конститутивным путем. ²¹ Гексамеры инсулина диссоциируют на биологически активные мономеры после секреции в воротную вену. Период полувыведения инсулина в обращении составляет всего 5-7 минут.

Рис. 1. Схематическое изображение проинсулина человека. С-пептид, пептид из 31 аминокислотного остатка (а.о.), изображен между цепями А (21 а.о.) и В (30 а.о.) цепями. У здоровых людей и инсулин, и С-пептид в эквимолярных количествах секретируются β-клетками поджелудочной железы. У пациентов с диабетом β-клетки поджелудочной железы разрушаются аутоиммунитетом, что приводит к дефициту как инсулина, так и С-пептида.Хотя пациенты с диабетом могут регулярно получать инъекции инсулина для компенсации дефицита инсулина, в настоящее время пациентам с диабетом не назначают замену С-пептиду. Также показаны сайты расщепления прогормон-конвертазой (PC 1/3 и PC 2), необходимые для удаления С-пептида из инсулина.

Поскольку инсулин необходим для метаболизма углеводов, белков и жиров, определенный уровень секреции инсулина необходим для поддержания эугликемии не только после еды, но и для основного обмена между приемами пищи.Высвобождения инсулина 0,5–1,0 единицы в час достаточно для поддержания основного метаболизма и ограничения выработки глюкозы в печени между приемами пищи. ²² Кроме того, 1 единица инсулина на 10 г углеводов высвобождается во время постпрандиальной фазы секреции инсулина (фаза, стимулированная приемом пищи), вызывая диффузию проглоченных питательных веществ (в основном глюкозы) на периферию. ²³ У здоровых людей базальный инсулин постоянно высвобождается на низких уровнях в ответ на выработку глюкозы в печени, в то время как прандиальный (болюсный) инсулин секретируется периодически в ответ на повышенный уровень глюкозы после еды.Базальный инсулин — это фоновый инсулин, который секретируется поджелудочной железой и присутствует в течение дня (24 ч) независимо от кормления. Болюсный инсулин (быстрые выбросы инсулина) означает дополнительное количество инсулина, которое поджелудочная железа вырабатывает естественным образом в ответ на глюкозу, абсорбированную из пищи. Таким образом, количество болюсного инсулина зависит от размера и содержания еды. Таким образом, всякий раз, когда концентрация глюкозы в крови поднимается выше 100 мг / дл (5,6 ммоль / л), инсулин высвобождается из β-клеток поджелудочной железы ().У нормальных здоровых людей секреция эндогенного инсулина обычно достигает пика в течение одного часа после еды (постпрандиальная гликемия). Затем уровни инсулина и глюкозы возвращаются к базовым уровням в течение двух часов. Интересно, что секреция инсулина, индуцированная глюкозой, является двухфазной. ²⁴ Первая фаза секреции инсулина, которая происходит у людей в течение 5 минут после стимуляции, в первую очередь является результатом высвобождения имеющихся инсулинсодержащих везикул, хранящихся в цитоплазме. Эта первая фаза отвечает за подавление выработки глюкозы в печени, ограничение повышения PPG и индукцию высвобождения инсулина фазы 2 из вновь произведенного инсулина.Вторая фаза (фаза плато), напротив, требует дальнейшей обработки вновь синтезированного инсулина, а затем примирования секреторных пузырьков инсулина (). Эта вторая фаза длится 1-2 часа до установления нормогликемии. Интересно, что у пациентов с СД2 первая фаза секреции инсулина полностью отсутствует, а вторая фаза резко снижена более чем на 50%. ²⁰ Следовательно, существует фундаментальный дефект постпрандиального высвобождения инсулина у пациентов с СД2 и полное отсутствие инсулина у пациентов с СД1.По этой причине схемы инсулина как короткого, так и промежуточного действия находятся в стадии разработки для имитации эндогенного инсулинового ответа, как описано ниже.

Рисунок 2. Молекулярный механизм индуцированной глюкозой секреции инсулина. Когда глюкоза попадает в β-клетки поджелудочной железы через переносчик глюкозы-2 (GLUT-2), она фосфорилируется до глюкозо-6-фосфата с помощью GlucoKinase (GK). Фосфорилированная глюкоза вступает в гликолитический путь, и электроны транспортируются через цепь переноса электронов в митохондриях с образованием АТФ.Повышенное соотношение АТФ / АДФ и закрытие АТФ-чувствительных K-каналов (K Ch) приводят к деполяризации мембраны. Изменение мембранного потенциала (изображено в виде черепа) открывает управляемые напряжением каналы Ca ²⁺ (Ca Ch), вызывая приток Ca ²⁺ в β-клетки поджелудочной железы. Повышенная концентрация Ca ²⁺ в цитозоле способствует слиянию инсулинсодержащих секреторных везикул с плазматической мембраной, высвобождающей инсулин. Nu, ядро; Mt, митохондрии; ER, эндоплазматический ретикулум.

Разработка инсулина в качестве терапевтического агента

История инсулина

Исследования, посвященные изучению инсулина у разных видов животных, показали значительную консервацию аминокислотной последовательности инсулина у позвоночных (бычий инсулин отличается тремя аминокислотами, а свиной инсулин отличается одной аминокислотой. из человеческого инсулина).Поскольку инсулин одного вида является биологически активным для другого, поджелудочные железы коровы, свиньи, лошади и рыбы первоначально использовались для выделения пептида инсулина для клинического применения у человека. Вскоре после открытия инсулина в 1921 году инсулин, очищенный из поджелудочной железы свиньи и крупного рогатого скота, стал коммерчески доступным. С тех пор инсулин смешивали с добавками и даже адаптировали на молекулярном уровне, чтобы изменить его фармакокинетические свойства для лечения диабета. Поскольку одни конфигурации инсулина продлевают фармакокинетический профиль инсулина, другие ускоряют действие инсулина в кровотоке.Кроме того, эти препараты инсулина использовались отдельно или в комбинации с другими препаратами инсулина для получения предварительно смешанных схем инсулина. Например, протамин-цинк-инсулин (PZI) был получен путем добавления протамина и цинка к свиному / бычьему инсулину в качестве средства замедления абсорбции инсулина, тем самым продлевая действие инсулина. Однако инсулин PZI нельзя комбинировать с другими формами инсулина из-за количества протамина, содержащегося в нем. К сожалению, действие PZI было ограничено из-за медленного начала действия, что приводило к большему риску гипогликемии с сообщениями о внезапных и тяжелых приступах.В настоящее время инсулин PZI предназначен в первую очередь для использования в ветеринарии, и единственный инсулин PZI, все еще доступный для людей, — это гипурин бычий протамин цинк, продаваемый исключительно компанией CP Pharma в Великобритании.

Нейтральный протамин промежуточного действия Инсулин Хагедорна (NPH) был произведен в 1936 году, когда Нордиск сформулировал «изофановый» свиной инсулин путем добавления нейтрального протамина к обычному инсулину, в результате чего получилась суспензия кристаллического цинкового инсулина, объединенного с положительно заряженным полипептидом протамином. Начало действия инсулина НПХ обычно составляет 2–4 часа, с пиком активности в пределах 4–10 часов и эффективной продолжительностью 10–16 часов. Однако НПХ связан с более высокой частотой гипогликемии по сравнению с другими аналогами инсулина длительного действия из-за его пикового действия. Кроме того, инсулин НПХ демонстрировал значительные вариации всасывания внутри пациента, вызывая вариации пика и продолжительности от одной инъекции к другой. В отличие от PZI, инсулин NPH можно предварительно смешать с инсулином средней продолжительности действия и использовать отдельно или в комбинации с растворимым инсулином в виде инъекций один или два раза в день.

Ленте-инсулины были разработаны в 1950-х годах путем смешивания нейтральных суспензий инсулина с небольшими количествами ионов цинка для продления действия инсулина.Инсулин Lente — это инсулин средней продолжительности действия, действие которого начинается через 1,5 часа после введения. Эффект максимален между 4 и 8 часами, а эффект может длиться до 24 часов после инъекции. Продолжительность действия инсулинов семейства lente зависит от физического состояния, размера и содержания цинка во взвешенных частицах инсулина.

Инсулин, экстрагированный из поджелудочной железы или различных видов животных, использовался для лечения человека до начала 1980-х годов. Различные скорости абсорбции и действия инсулина, аллергические кожные реакции в местах инъекций, проблемы с иммуногенностью, связанные со снижением эффективности, системные реакции из-за анафилаксии, опосредованной IgE, и разработка рекомбинантного человеческого инсулина привели к постепенному снижению использования животного инсулина у людей с диабетом. . ²⁵ Несмотря на то, что инсулин, выделенный из поджелудочной железы животных, широко используется на протяжении десятилетий, лишь несколько фармацевтических компаний в настоящее время производят животный инсулин для использования человеком из-за соображений стоимости и безопасности. Вместо этого компании производят биосинтетический человеческий инсулин с использованием технологии рекомбинантной ДНК.

Рекомбинантный человеческий инсулин был разработан в 1960-х и 1970-х годах и был одобрен для фармацевтического использования в 1982 году. Белок-предшественник рекомбинантного человеческого инсулина синтезируется генетически модифицированными организмами и протеолитически расщепляется с образованием активного инсулина.В конце концов весь инсулин животного происхождения, производимый фармацевтическими компаниями, был заменен синтетическим рекомбинантным человеческим инсулином. Рекомбинантный человеческий инсулин составляет 70% инсулина, продаваемого в настоящее время во всем мире. Соответственно, NPH, lente и Ultralente были переработаны с использованием человеческого инсулина. Поскольку врачи в конечном итоге отдали предпочтение инсулину НПХ и другому базальному инсулину, аналогичному Ultralente, использование Ultralente среди пациентов со временем сократилось, и его производство было прекращено Eli Lilly в 2005 году. Использование тщательно очищенного рекомбинантного инсулина связано со снижением уровней анти- антитела к инсулину, но неизвестно, в какой степени антиинсулиновые антитела влияют на гомеостаз глюкозы у пациентов с диабетом. ²⁶

Водородная связь между C-концами B цепей способствует образованию димеров мономеров инсулина в растворе, в то время как присутствие Zn ²⁺ заставляет димеры инсулина превращаться в гексамеры. Тот факт, что мономеры и димеры могут легко диспергироваться в крови, а гексамеры — нет, имеет важное клиническое значение для лечения диабета. Обычный инсулин был первым доступным препаратом инсулина и, следовательно, первым инсулином короткого действия. Обычный инсулин начинает действие через 30–60 минут после инъекции, максимальный эффект — через 2–3 часа, а общая продолжительность действия — 8–10 часов.Инсулин быстрого действия и инсулин короткого действия (обычный инсулин Хумулин R или Новолин R) называют болюсным инсулином, потому что они быстро всасываются в кровоток и снижают уровень глюкозы в крови в течение нескольких часов. Поскольку инсулин обычного или короткого действия вводится перед едой, чтобы компенсировать немедленное повышение уровня глюкозы в крови, возникающее в основном из-за содержания углеводов в еде, их также называют прандиальными инсулинами. Цель болюсной инсулиновой терапии — быстро контролировать гипергликемию, возникающую в результате скачков уровня глюкозы в крови после еды.Однако очень трудно достичь надлежащего гликемического контроля с помощью обычного человеческого инсулина (например, Humulin R, Novolin R, Velosulin BR, Actrapid) из-за низкой скорости абсорбции инсулина, состоящего из высокого процента гексамеров, связанных с молекулой цинка ( ). При подкожной инъекции гексамерам инсулина требуется 60–90 минут, чтобы диссоциировать на димеры и мономеры для всасывания в кровоток. ²⁷ Поскольку пациенты с сахарным диабетом могут не точно соблюдать требования к времени для инъекций инсулина, легко может возникнуть несоответствие между уровнем глюкозы в крови и концентрацией инсулина.Следовательно, обычный инсулин имеет тенденцию вызывать постпрандиальную гипергликемию вскоре после еды и отсроченную гипогликемию через несколько часов после еды. Следовательно, неправильное регулирование уровня глюкозы в конечном итоге предрасполагает пациентов к гипогликемии и связанным с диабетом осложнениям, таким как нейропатия, нефропатия и ретинопатия. ²⁸ Была разработана серия рекомбинантных аналогов инсулина («дизайнерский» инсулин) ²⁹ , которые содержат незначительные отклонения последовательности человеческого инсулина, давая молекулы с несколько лучшими свойствами связывания инсулинового рецептора и способностью избавляться от глюкозы ().Последние аналоги инсулина включают дополнительные или замещенные аминокислотные остатки или другие функциональные группы, модифицированные генной инженерией или биохимической реакцией. Эти модификации изменяют скорость биодоступности за счет модификации фармакокинетических (PK) и фармакодинамических (PD) свойств молекулы инсулина.

Рисунок 3. Молекулярная структура аналогов инсулина быстрого и длительного действия. Остатки P (B28) и K (B29) на конце COO ^— B-цепи инвертированы в инсулине Lispro . Инсулин Aspart имеет остаток D вместо P в B28. Остаток K (B29) заменен на E, а N (B3) заменен на K в Insulin Glulisin . Glargine имеет добавление двух двухосновных аминокислотных остатков (RR) на конце COO ^— цепи B (B31 и B32) в дополнение к замене N на G в положении A21. Остаток B29K присоединен к жирной кислоте (миристиновой кислоте) в инсулине Detemir , в котором отсутствует T (B30) (LysB29 (N-тетрадеканоил) дез (B30)). Однако в инсулине Degludec T (B30) удален, а K (B29) был связан с жирной кислотой (гексадекандионовой кислотой) через мостик E (Glu).

Аналоги инсулина от структуры к функции

Быстродействующие аналоги инсулина

Целью аминокислотных замен быстродействующих аналогов инсулина является подтверждение стабильности мономера с быстрой диссоциацией и абсорбцией после подкожной инъекции. Первый из продаваемых «быстродействующих» аналогов инсулина, разработанных в 1996 году, под названием insulin lispro (Humalog), был разработан таким образом, что предпоследние остатки лизина и пролина на С-конце В-цепи были обращены местами. ³⁰ Это изменение не изменяет связывание рецептора, но эффективно предотвращает образование димеров и гексамеров инсулина, позволяя немедленно получить доступ к большим количествам активного мономерного инсулина для постпрандиальных инъекций. Из-за более короткой задержки начала инсулина lispro позволяет несколько более гибкий график дозирования по сравнению с обычным инсулином, который требует более длительного периода ожидания после инъекции перед началом приема пищи. Таким образом, инсулин lispro обеспечивает более быстрое подкожное всасывание, более ранний и больший пик инсулина, более короткую продолжительность действия и лучший контроль скачков глюкозы после приема пищи по сравнению с обычным человеческим инсулином. ³¹ Однако пациенты, принимающие инсулин lispro , могут испытывать гипогликемию, если они не едят в течение 15 минут после приема лекарства. Кроме того, при недостатке углеводов в пище может возникнуть постпрандиальная гипогликемия. Таким образом, доза инсулина lispro должна варьироваться в зависимости от состава и размера еды. ³²

Другим аналогом инсулина быстрого действия является инсулин aspart (продается Novo Nordisk как «NovoLog / NovoRapid»).В инсулине aspart аминокислота B28, которая обычно представляет собой пролин, была заменена на остаток аспарагиновой кислоты, обеспечивающий повышенное отталкивание заряда для дальнейшего предотвращения образования гексамера. ³³ Модифицированную последовательность инсулина вставляли в геном Saccharomyces cerevisiae, и инсулин собирали из биореактора. В июне 2000 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило инсулин aspart для продажи. Начало действия препарата составляет ~ 15 мин, пик действия достигается через 45–90 мин, а продолжительность — 3–5 ч.Поскольку инсулин аспарт имеет более быстрое начало действия и меньшую продолжительность действия по сравнению с нормальным человеческим инсулином, его следует вводить по схеме с инсулином длительного действия. Поскольку инсулин aspart имеет низкое связывание с белками плазмы, он выводится из крови быстрее со средним периодом полувыведения 81 мин по сравнению с 141 мин для обычного человеческого инсулина.

Новейшим дополнением к классу быстродействующих аналогов рекомбинантного инсулина является инсулин глулизин (Apidra ^® , продаваемый Sanofi-Aventis). ³⁴ Инсулин глулизин производится с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием непатогенного лабораторного штамма Escherichia coli (K12). Инсулин глулизин (3BLys29BGlu-человеческий инсулин) отличается от человеческого инсулина тем, что аспарагин в положении B3 заменен лизином, а лизин в положении B29 заменен глутаминовой кислотой. ³⁵ В то время как цинк требуется для стабилизации в гексамерных формах для достижения практического срока хранения для aspart и lispro , ³⁶ , олигомерные молекулы глулизина стабильны без добавления цинка, очевидно, из-за неизмененного пролина в положении B28, что приводит к димеризации молекул. ³⁷ При подкожном введении инсулин глулизин появляется в крови раньше, чем человеческий инсулин. Инсулин глулизин , вводимый подкожно, обычно вводится с инсулином длительного действия. Однако для подкожного введения инсулин глулизин нельзя смешивать с другими препаратами инсулина, кроме инсулина НПХ. Инсулин глулизин имеет гибкий период применения, так как его можно вводить непосредственно до или после еды.Обычно его вводят за 15 минут до еды или в течение 20 минут после начала еды.

Таким образом, быстродействующие аналоги инсулина всасываются в течение 10–15 минут после подкожной инъекции, достигают пика в течение 30–90 минут и имеют продолжительность действия 4–6 часов, имитируя нормальное физиологическое высвобождение инсулина во время еды. Они могут более точно отражать профиль действия эндогенного инсулина, чем обычный человеческий инсулин. Их можно вводить в течение 15 минут после еды, в отличие от обычного человеческого инсулина, который необходимо вводить за 30–45 минут до еды. Таким образом, пациенты могут вводить инъекции непосредственно перед едой или даже сразу после еды, и эта функция обеспечивает большую гибкость и удобство использования. Все аналоги инсулина быстрого действия имеют схожие профили действия, и все они одинаково эффективны при лечении постпрандиальной гипергликемии. По сравнению с обычным человеческим инсулином , они демонстрируют лучший контроль постпрандиальных скачков глюкозы и имеют меньшую частоту постпрандиальной гипогликемии. Тем не менее, аналоги инсулина быстрого действия назначают в сочетании с инсулином длительного действия для поддержания надлежащего гликемического контроля.

Большинству пациентов с СД1, а также с СД2 требуется комбинация инсулина быстрого действия с каждым приемом пищи и базального инсулина (а именно базальной болюсной терапии). Большинство аналогов инсулина-премикса включают аналог быстрого действия для приема пищи и протаминированный аналог для основных потребностей. Предварительно смешанные препараты инсулина полезны для исключения самоперемешивания и сведения к минимуму количества инъекций. Инсулиновые помпы также могут быть удобны для непрерывной инфузии инсулина быстрого действия для удовлетворения основных потребностей и введения болюсных доз во время еды в качестве альтернативы многократным ежедневным инъекциям.

Аналоги инсулина пролонгированного действия

Несмотря на акцент на разработке рекомбинантных форм инсулина, которые сопротивляются образованию гексамеров, гексамеры инсулина желательны, когда продолжительность действия должна быть увеличена. Например, инсулин гларгин (LANTUS ^® , продаваемый Sanofi-Aventis) был разработан в 2000 году и представляет собой форму базального инсулина длительного действия, вводимую один раз в день пациентам с СД1 или СД2. Замена аспарагина глицином на A21 и добавление двух остатков аргинина на карбоксильном конце B-цепи позволяет гларгину образовывать осадок (гексамер-микрокристаллы) при инъекции.Аминокислоты аргинина сдвигают изоэлектрическую точку с pH 5,4 до 6,7, делая молекулу водорастворимой при кислом pH. После подкожной инъекции, которая может вызвать дискомфорт и покалывание из-за кислого растворенного вещества, повышение pH (до ~ 7,4) заставляет инсулин выходить из раствора с образованием агрегатов гексамеров инсулина. Конечным результатом является более медленная диссоциация гексамеров инсулина на мономеры. В подкожной области с нейтральным pH образуются белковые агрегаты, в результате чего происходит медленное, беспиковое растворение и абсорбция инсулина из места инъекции, обеспечивая длительную продолжительность действия, продолжающуюся 24–26 часов.Пролонгированное действие инсулина гларгин снижает пиковый эффект, снижая риск гипогликемии. По сравнению с инсулином НПХ , инсулин гларгин проявляет меньшую частоту тяжелой гипогликемии. ³⁸ Однако в отсутствие эндогенного инсулина инсулин гларгин следует вводить в сочетании с быстродействующим инсулином, принимаемым во время еды, для уменьшения постпрандиальной гипергликемии. Инсулин гларгин нельзя смешивать с другими формами инсулина, и он не одобрен для применения у детей младше 6 лет. Интересно, что это единственный 24-часовой инсулин, одобренный исключительно для приема один раз в день.

СД2 — основной фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), а ССЗ — основная причина смерти пациентов с СД2. Исследование ORIGIN (снижение результатов с помощью первоначального вмешательства Glargine : {«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT00069784», «term_id»: «NCT00069784»}} NCT00069784) было разработан и проведен для определения степени, в которой лечение базальным инсулином гларгин может снизить сердечно-сосудистые события у пациентов с диабетом, когда целевой уровень глюкозы натощак. ³⁹ Хотя результаты исследования не продемонстрировали значительных различий между инсулином гларгин и традиционным лечением с точки зрения сердечно-сосудистых исходов, ⁴⁰ все еще продолжаются споры о том, как интерпретировать результаты исследования ORIGIN среди ученых. . ⁴¹

Детемир инсулин представляет собой рекомбинантный аналог человеческого инсулина длительного действия (до 24 часов) (Levemir, Novo Nordisk), в котором последняя аминокислота в B-цепи (треонин) удалена и жирная кислота (миристиновая кислота), ковалентно связанная с B29, позволяющая ей связываться с альбумином в кровотоке. ⁴² Инсулин детемир получают путем экспрессии рекомбинантной ДНК в Saccharomyces cerevisiae с последующей химической модификацией. Хотя детемир быстро всасывается после инъекции, диссоциация альбумина в крови и распределение в периферических тканях происходит относительно медленно, что продлевает его эффективность. Средняя продолжительность действия инсулина детемир составляет от 5,7 ч при самой низкой дозе до 23,2 ч при максимальной дозе. Инсулин гларгин и детемир продемонстрировали схожую эффективность для гликемического контроля, но большему количеству пациентов требуется прием детемир дважды в день.Как правило, рекомендуемая доза составляет один или два раза в день для инсулина детемир и один раз в день для инсулина гларгина . В клиническом исследовании инсулин детемир снижал гемоглобин A1C (HgA1c) до целевых уровней 7,0% для 70% пациентов аналогично базальному инсулину человека NPH , и это было связано с более низким риском гипогликемии у пациентов с СД1 или СД2. ⁴² Более того, дополнительные клинические данные свидетельствуют о том, что аналоги инсулина длительного действия вызывают меньшую прибавку в весе, чем инсулин NPH . ⁴³

Как упоминалось ранее, образование гексамера замедляет абсорбцию инсулина, одновременно увеличивая продолжительность его действия. Неудивительно, что растворимые мультигексамеры были созданы для создания аналогов инсулина сверхдлительного действия, одним из которых является инсулин degludec , разработанный Novo Nordisk. ⁴⁴ Инсулин degludec — это базальный инсулин, который после подкожной инъекции образует растворимые мультигексамеры, что приводит к сверхдлительному действию. ⁴⁵ Он был разработан как альтернатива инсулину гларгин как часть базисно-болюсного режима. ⁴⁶ Добавление гексадекандиовой кислоты к лизину в положении B29 приводит к образованию мульти-гексамеров в подкожных тканях. Это позволяет формировать подкожное депо, которое приводит к медленному высвобождению инсулина в системный кровоток. ⁴⁷ Подобно инсулину гларгин и инсулину детемир , инсулин деглудек имеет начало действия через 30–90 мин. Пика активности нет из-за медленного высвобождения в системный кровоток. ⁴⁸ Его период полувыведения в два раза больше, чем у доступных в настоящее время продуктов базального инсулина, с продолжительностью действия 42 часа. Поскольку его эффект может длиться до 40 часов, в отличие от 18–26 часов, достигаемых с помощью инсулина гларгин и инсулина детемир , трех подкожных инъекций достаточно для контроля уровня глюкозы в крови пациентов с диабетом на срок до недели. ⁴⁹ Эффективность и безопасность изменения ежедневного времени инъекции инсулина degludec изучали в 26-недельном рандомизированном открытом исследовании параллельных групп с участием пациентов с СД2. ⁵⁰ Основываясь на результатах этого исследования, ежедневное время инъекции инсулина degludec (крайние интервалы дозирования 8-40 часов) можно было изменять без ущерба для гликемического контроля или безопасности. Кроме того, инсулин degludec сам по себе связан с меньшей фармакодинамикой и вариабельностью внутри субъекта по сравнению с инсулином гларгин , что снижает возможность индукции гипогликемии у пациентов с диабетом. ⁴⁸ Пациентам необходимо принимать значительно более низкие дозы базального инсулина degludec , чем тем, кто принимает инсулин гларгин , для достижения аналогичных уровней глюкозы в крови. Инсулин degludec можно смешивать с другими инсулинами, тем самым обеспечивая лучший гликемический контроль.

Ночная гипогликемия связана с плохим качеством сна, ухудшением самочувствия, усталостью и снижением производительности. Неудивительно, что в недавнем клиническом исследовании (исследование BEGIN Basal-Bolus Type 1) инсулин degludec обеспечивал эффективный гликемический контроль, одновременно снижая риск ночной гипогликемии, что является основным ограничением инсулиновой терапии. ⁵¹ Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) в Европе принял положительное заключение, рекомендуя выдачу разрешения на продажу лекарственного препарата инсулин деглудек под названием Tresiba в октябре 2012 года.

В заключение , инсулин длительного действия (базальные инсулины — инсулин гларгин , инсулин детемир и NPH инсулин ) обеспечивает базальную концентрацию инсулина с целью контроля гипергликемии натощак и концентрации глюкозы в крови перед едой в течение дня.Почти все пациенты с СД2, начинающие терапию инсулином, начинают с одного базального инсулина или в комбинации с метформином или другими пероральными антидиабетическими средствами.

Текущие препятствия при использовании инсулина и аналогов инсулина

Поскольку СД1 развивается в результате абсолютного дефицита инсулина, всем пациентам требуется лечение инсулином во время постановки диагноза, и интенсивная инсулиновая терапия является предпочтительным подходом к ведению пациентов с СД1. Режим базис-болюсного инсулина (базальный инсулин длительного действия один раз в день плюс болюсный прандиальный инсулин быстрого действия) в настоящее время является стандартным подходом для большинства пациентов с СД1, но интенсивная инсулиновая терапия может представлять для пациентов повышенный риск атеросклероза. Напротив, пациенты с СД2 нуждаются в инсулиновой терапии на более поздних стадиях заболевания, поскольку болезнь развивается медленно в результате снижения функции β-клеток поджелудочной железы и потери массы β-клеток. По этой причине сроки лечения инсулином у пациентов с СД2 вызвали некоторые разногласия среди врачей. Оценка уровней HbA1c стала как стандартной мерой для оценки эффективности индивидуального лечения и соблюдения режима лечения, так и лабораторным тестом для определения целей лечения.HbA1c измеряется в первую очередь для определения средней концентрации глюкозы в плазме в течение продолжительных периодов времени. По данным Американской диабетической ассоциации (ADA) уровни HbA1c должны поддерживаться на уровне <7%, в то время как Американская ассоциация клинических эндокринологов и Международная федерация диабета предлагают более агрессивное целевое значение <6,5%. Как предлагают Американская диабетическая ассоциация (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета, лечение СД2 требует трехэтапного подхода. ^{52 , 53} Метформин и изменение образа жизни рекомендуется в качестве лечения первой линии. Если HbA1c все еще превышает 7%, то к схеме лечения добавляется базальный инсулин, сульфонилмочевина или тиазолидиндион [или агонист рецептора глюкагоноподобного пептида-1 (GLP1) — ингибитор дипептидилпептидазы-4 (DPP4)]. ⁵⁴ Наконец, в крайнем случае рекомендуется усиленная инсулинотерапия. Следовательно, поддержание уровня HbA1c ≤ 7% в соответствии с профессиональными рекомендациями необходимо для ограничения прогрессирования осложнений, связанных с диабетом.Раннее начало приема инсулина рекомендуется только в том случае, если пациенты поступают с потерей веса и более тяжелыми симптомами, случайные уровни глюкозы постоянно> 300 мг / дл или уровни FPG> 250 мг / дл. Таким образом, пациентам с СД2 инсулин обычно назначают только после того, как комбинации двух или даже трех пероральных противодиабетических препаратов не смогли обеспечить надлежащий гликемический контроль. Тот факт, что только 11% пациентов с СД2, принимающих пероральные противодиабетические препараты, назначают инсулинотерапию ⁵⁵ , демонстрирует, что инсулин используется как последнее средство лечения СД2. ⁵⁶ Многие врачи, включая эндокринологов, откладывают инсулиновую терапию до тех пор, пока она не станет абсолютно необходимой. ⁵⁷ Неспособность пациентов должным образом соблюдать терапию, риск гипогликемии и увеличения веса, связанные с введением инсулина, являются одними из основных опасений, которые поднимают врачи. ⁵⁸ Тем не менее, пациентам с уровнем HbA1c> 10% требуется базисно-болюсный или предварительно смешанный режим инсулина.

Одна из основных проблем, связанных с заместительной инсулиновой терапией, заключается в том, что трудно доставлять экзогенный инсулин таким образом, чтобы имитировать функцию β-клеток.Одна из причин этой трудности заключается в том, что введенный экзогенно инсулин должен пройти по венозному и легочному кровообращению, прежде чем достигнет печени через печеночную артерию. Напротив, инсулин, высвобождаемый β-клетками поджелудочной железы, попадает непосредственно в печень через воротную вену. Таким образом, печень подвергается воздействию относительно высоких концентраций инсулина и отвечает за поглощение 60% продукции инсулина поджелудочной железы. Когда экзогенный инсулин доставляется подкожно, он распределяется по всему телу, и печень может быть «недостаточно инсулинизированной».”

Основная цель лечения инсулином — имитировать физиологический паттерн секреции инсулина, чтобы обеспечить лучший гликемический контроль. Поскольку эндогенная секреция инсулина состоит из базальной секреции и коротких всплесков, связанных с приемом пищи, режимы базис-болюса, по-видимому, являются предпочтительным выбором лечения. Этот режим состоит из одной или двух инъекций аналогов инсулина среднего или длительного действия для обеспечения потребности в базальном инсулине и связанных с приемом пищи инъекций растворимых аналогов инсулина / инсулина короткого действия. Таким образом, базис-болюсный режим обеспечивает лучший гликемический контроль и снижает риск осложнений, связанных с диабетом, особенно у пациентов с нерегулярным питанием. Гликемический контроль измеряется путем анализа концентраций гликозилированного гемоглобина (HbA1c) в крови, и жесткий гликемический контроль (оптимальная цель 6,5% для HbA1c согласно клиническим рекомендациям NICE) является предпосылкой для предотвращения и уменьшения осложнений, связанных с диабетом. К сожалению, индуцированное инсулином улучшение гликемического контроля часто сопровождается нежелательным увеличением массы тела. ⁵⁹ Несмотря на то, что первоначальное увеличение веса, вызванное инсулином, было связано со снижением экскреции глюкозы с мочой и снижением скорости метаболизма из-за улучшенного гликемического контроля, присущая инсулину анаболическая активность как на жировую, так и на мышечную ткань обвиняется в увеличении веса. усиление. ⁶⁰ Зная, что 80–90% пациентов с СД2 уже имеют избыточный вес, дальнейшее увеличение веса особенно нежелательно для этих пациентов. Считалось, что увеличение веса было почти неизбежным следствием инсулиновой терапии, но аналог инсулина пролонгированного действия инсулин детемир продемонстрировал уникальный эффект снижения веса. ⁶¹ Использование аналогов базального инсулина может обладать некоторыми преимуществами по сравнению с обычными препаратами человеческого инсулина с точки зрения профилей физиологического действия, снижения риска гипогликемии и снижения набора веса. Важно отметить, что набор веса с помощью противодиабетических средств не ограничивается инсулином, поскольку некоторые агенты секреции инсулина (например, сульфонилмочевины, меглитиниды) и сенсибилизаторы инсулина (например, тиазолидиндионы) также вызывают увеличение веса в качестве побочного эффекта лечения. ⁶²

Хотя аналоги инсулина всасываются либо быстро, чтобы имитировать действие инсулина (как в случае lispro, аспарт и глулизин ), либо постепенно (как с инсулином детемир, гларгин и деглудек ), эти агенты снижают уровни глюкозы в сыворотке крови за счет увеличения поглощения глюкозы скелетными мышцами и жировой тканью и предотвращения глюконеогенеза, гликогенолиза и липолиза. Несмотря на эти преимущества, доступные в настоящее время аналоги инсулина не могут имитировать профиль секреции эндогенного инсулина, особенно при использовании в высоких дозах. ⁶³ Когда эти агенты используются в низких дозах, пациенты с диабетом не будут иметь круглосуточного покрытия инсулином. ⁶⁴ Кроме того, метаболическая изменчивость среди людей еще больше усложняет ведение диабета на основе аналогов инсулина. У этих пациентов рецидивирующая гипогликемия, вызванная инсулином, может быть ограничивающим фактором, препятствующим достижению идеального гликемического контроля. ⁶⁵ Если не распознать и не лечить должным образом, гипогликемическая кома может привести к серьезному повреждению головного мозга. Симптомы низкого уровня сахара в крови включают головную боль, тошноту, голод, спутанность сознания, сонливость, слабость, головокружение, помутнение зрения, учащенное сердцебиение, потливость, тремор, проблемы с концентрацией внимания, спутанность сознания или судороги (судороги).

Человеческий инсулин короткого действия необходимо вводить не менее чем за полчаса до еды для оптимального эффекта, поскольку он имеет отсроченное начало действия на 20–30 минут. Увеличенная продолжительность действия (6-8 часов) и вариабельность абсорбции человеческого инсулина короткого действия повышает риск гипогликемии.Хотя аналоги инсулина короткого действия полезны для снижения постпрандиальной гипергликемии у пациентов с диабетом по сравнению с обычным инсулином, только небольшой положительный эффект для гликемического контроля (величина разницы в HbA1c) наблюдался у пациентов с СД1, тогда как таких улучшений не было обнаружено у пациентов с СД2. ⁶⁶ Помимо гипогликемии и увеличения веса, аналоги инсулина быстрого действия имеют ряд других побочных эффектов, таких как гипокалиемия, аллергические реакции (особенно в месте инъекции), липодистрофия и запор.

Инсулин гларгин имеет большее сродство к рецептору инсулиноподобного фактора роста (IGF-1R), чем нативный инсулин. Активация IGF-1R высокими уровнями инсулина приводит к передаче митогенных сигналов и связана с повышенной пролиферацией опухолевых клеток. ⁶⁷ Поскольку циркулирующий IGF-1 связан с развитием солидных опухолей и лейкемии, пациенты, принимающие некоторые из новых аналогов инсулина, могут подвергаться повышенному риску рака. ⁶⁸ Инсулин гларгин подвергается последовательному расщеплению COOH-конца В-цепи с образованием метаболитов M1 и M2 после подкожной инъекции.Хотя M1 и M2 полностью сохраняют те же метаболические свойства, что и человеческий инсулин, в отличие от инсулина гларгин , их сродство к IGF-1R аналогично сродству человеческого инсулина. ⁶⁹ В отличие от гларгина , M1 и M2 проявляли более низкую эффективность для стимуляции гибридных рецепторов инсулина / IGF-1 в клетках MCF-7 по сравнению с человеческим инсулином. ⁷⁰ Следовательно, очень маловероятно, что существует повышенный риск рака у людей после введения инсулина гларгина посредством стимуляции IGF-1R, поскольку гларгин быстро превращается в M1 in vivo.

Возможная связь между инсулином гларгин (Lantus) и повышенным риском развития рака (в частности, рака груди) оценивалась в четырех крупномасштабных регистрационных исследованиях, проведенных в Швеции, Германии, Шотландии и остальной части Великобритании. Более высокие дозы Lantus были переведены в более высокий риск рака в немецком исследовании с участием 127 000 пациентов, получавших инсулин, из страховой базы данных. ⁶⁷ В связи с этим результатом Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) обратилась с настоятельным призывом провести дополнительные исследования возможной связи между инсулином гларгин и повышенным риском рака.После тщательного изучения всей доступной информации Европейское агентство по лекарственным средствам (EMEA) заявило в итоговом отчете, что имеющиеся данные не дают повода для беспокойства и вносить изменения в рекомендации по назначению лекарств нет необходимости. Более того, Американская диабетическая ассоциация (ADA) охарактеризовала опубликованные исследования реестра как «противоречивые, сбивающие с толку» и «неубедительные» и посоветовала пациентам без каких-либо проблем продолжать использовать Lantus . Первое долгосрочное исследование по оценке взаимосвязи между гларгином и раком было проведено как исследование ORIGIN, демонстрирующее нейтральный эффект гларгина после более чем 6 лет использования. ⁴⁰

Инсулин degludec — это базальный инсулин длительного действия, который при подкожной инъекции образует растворимые мультигексамеры. Европейский союз лицензировал продукт в двух формах, известных как Tresiba ( инсулин degludec ) и Ryzodeg (комбинация инсулина degludec, /, инсулин аспарт ), но FDA США отказалось утвердить инсулин Novo Nordisk degludec , запросив дополнительные сердечно-сосудистые заболевания. -приводятся данные специального исследования. Помимо Европейского Союза, инсулин degludec одобрен также в Японии и Мексике.Разрешение на использование инсулина degludec от FDA США может появиться в ближайшем будущем.

Будущее направление инсулинотерапии и лечение диабета

В конечном итоге всем пациентам с СД1 и большинству пациентов с СД2 требуется инсулинотерапия. Поскольку схемы инсулиновой терапии при диабете больше не считаются «универсальными для всех», для достижения целевых показателей гликемии были предложены индивидуальные подходы к лечению. ^{71 , 72} Интенсивная инсулинотерапия, требующая тщательного наблюдения, доказала долгосрочные преимущества, но риск тяжелой гипогликемии оказывает большое влияние на качество жизни. ⁷³ Несмотря на наличие различных аналогов инсулина быстрого и / или длительного действия, очень трудно достичь оптимального гликемического контроля у пациентов с диабетом. Следовательно, эти пациенты подвергаются повышенному риску развития со временем осложнений, связанных с диабетом. Значительные усилия были потрачены на разработку альтернативных путей доставки инсулина, которые были бы безопасными, эффективными и не вызывали проблем с инъекциями. Различные альтернативы инъекционному инсулину включают (но не ограничиваются ими) оральные таблетки, разработанные для сопротивления перевариванию инсулина в желудочно-кишечном тракте, оральные спреи для буккальной доставки инсулина, инсулиновый инсулин, SmartInsulin, инсулиновые пластыри, инсулиновые помпы и искусственная поджелудочная железа.

Пероральное введение экзогенного инсулина доставляет лекарство непосредственно в печень через портальную циркуляцию, имитируя эндогенно секретируемый инсулин. Ожидается, что инсулин, доставляемый в печень, будет контролировать выработку глюкозы в печени, которая является основным фактором гипергликемии при СД2. Кроме того, пероральный инсулин обладает потенциальной пользой для улучшения соблюдения пациентом режима лечения. Таким образом, многие лаборатории исследовали методы доставки достаточного количества интактного инсулина из кишечника в воротную вену для регулирования уровня глюкозы в крови. ⁷⁴ Клиническое испытание ({«type»: «клиническое испытание», «attrs»: {«text»: «NCT01597713», «term_id»: «NCT01597713»}} NCT01597713) с участием 83 участников и изучение безопасности, Переносимость, фармакокинетика и фармакодинамика перорального аналога инсулина (NN1954) были успешно завершены Novo Nordisk совместно с датским производителем Merrion Pharmaceuticals Plc. в октябре 2012 года. 16 января 2013 года израильская компания Oramed обратилась в FDA США с просьбой разрешить начать 2-ю фазу испытаний капсулы для перорального инсулина (ORMD-0801).Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило планы компании Oramed по проведению 12-месячного испытания в 10 различных точках США с участием 147 пациентов с СД2. IN-105, пероральный инсулиновый продукт компании Biocon (биофармацевтическая компания, базирующаяся в Бангалоре, Индия), недавно вошел в фазу 3 клинических испытаний. Несмотря на то, что для получения эффекта необходимо будет принимать значительное количество перорального инсулина в течение длительного периода времени (что вызывает некоторые опасения по поводу безопасности побочных эффектов пероральных инсулинов), потенциальный рынок перорального инсулина прогнозируется огромным. .Таким образом, ожидается, что в будущем больше компаний будут разрабатывать схемы перорального инсулина.

Oral-lyn ™, исследуемый жидкий состав (спрей для перорального введения) обычного человеческого инсулина, вводится с распылителем-пропеллентом (устройство RapidMist) с использованием передовой технологии буккальной доставки лекарств Generex (Канада) для прандиальной инсулиновой терапии. ⁷⁵ Слизистая оболочка щеки обильно васкуляризована, что способствует более быстрому всасыванию инсулина. У препарата более короткая общая продолжительность действия по сравнению с инсулином, вводимым подкожно.На сегодняшний день Oral-lyn ™ применялся к большому количеству субъектов в более чем 30 клинических исследованиях. Oral-lyn ™ быстро всасывается во рту (в течение 15 минут), достигая максимальной концентрации инсулина в крови примерно через 30 минут и возвращается к исходному уровню примерно через 2 часа. Это простой в использовании, портативный, удобный и безыгольный препарат, который можно удобно принимать непосредственно перед едой с меньшим риском гипогликемии. Oral-lyn ™ в настоящее время одобрен для коммерческой продажи в нескольких странах, но все еще считается исследуемым препаратом в США.S. Таким образом, он не одобрен для коммерческого использования и доступен только квалифицированным специалистам через медицинских специалистов, зарегистрированных в программе лечения IND, которая является программой расширенного доступа, предоставленной FDA США.

Ингаляционные системы доставки инсулина могут обеспечить неинвазивную альтернативу пациентам с диабетом, не опасаясь инъекций. Принимая во внимание альтернативные носовые, буккальные и легочные пути системной доставки инсулина, легкие представляли собой лучший вариант, поскольку они сильно васкуляризованы и обладают относительно проницаемой большой площадью альвеолярной поверхности.Фаза 3 клинических испытаний была проведена для многих продуктов ингаляционного инсулина Exubera ^® (Pfizer / Nektar), AERx ^® iDMS (Novo Nordisk), Technosphere ^® (MannKind) и AIR ^® Inhaled Insulin (Alkermes / Eli Lilly). ). ⁷⁶ Среди них только Exubera ^® первоначально получила разрешение на продажу FDA США в 2006 году. ⁷⁶ Однако по состоянию на октябрь 2007 года Pfizer заявила, что больше не будет производить или продавать Exubera из-за отсутствия поддержка врачей и пациентов. ⁷⁷ Интересно, что в начале 2008 года Novo Nordisk (AERx ^® iDMS) и Eli Lilly (AIR ^® ) прекратили свои усилия по разработке ингаляционной формы инсулина. MannKind Corp. сохраняет оптимизм в отношении своего инсулинового продукта для ингаляции Technosphere ^® .

Пациенты с диабетом в настоящее время используют ручки и традиционные шприцы для введения разовой дозы инсулина или используют инсулиновые помпы, непрерывно доставляющие низкие дозы инсулина в течение дня. Состав инсулина, чувствительного к глюкозе, под названием SmartInsulin (SmartCells Inc.) был разработан как альтернатива многократным инъекциям инсулина. В этом методе инсулин химически модифицирован, поэтому активный гормон высвобождается только в присутствии определенной концентрации глюкозы. Ниже этого уровня инсулин остается связанным и нерастворимым до следующего скачка уровня сахара в крови. Таким образом, инсулин может высвобождаться только в ответ на определенную концентрацию глюкозы в крови, обеспечивая лучший базальный и прандиальный уровни инсулина с меньшим риском гипогликемии. ⁷⁸

Препараты инсулина короткого или быстрого действия доставлялись в виде непрерывной подкожной инфузии инсулина (CSII) с использованием инсулиновых помп в течение нескольких десятилетий, несмотря на дороговизну и неудобства традиционной технологии инсулиновой помпы. ⁷⁹ Пациенты с диабетом все чаще используют инсулиновые помпы для CSII и системы непрерывного мониторинга глюкозы (CGMS) для улучшения гликемического контроля и качества жизни. Инсулиновые помпы предоставляют пользователям инструмент для более эффективного, точного и гибкого введения инсулина по сравнению с инъекциями. Использование инсулиновых помп снижает частоту тяжелых гипогликемических событий по сравнению с многократными ежедневными инъекциями (MDI). Было разработано несколько систем патч-помп (небольшие, легкие и полностью или частично одноразовые единицы, которые легко прилипают к телу), которые состоят из резервуара для инсулина, системы доставки и канюли, и некоторые из них были одобрены для продажи U.S. FDA для упрощения процесса доставки. ⁸⁰ Чтобы избежать частого титрования доз инсулина для поддержания гликемического контроля, Hygieia Inc. разработала систему контроля инсулина при диабете (DIGS), которая измеряет уровень глюкозы в крови пациента, анализирует закономерности этих измерений и затем автоматизирует титрование доз инсулина на основе этих значений. Как продемонстрировано в исследовании фазы 1, DIGS успешно автоматизировала еженедельную корректировку дозы для пациентов с диабетом. ⁸¹ Хотя Hygeia Inc. намеревается в ближайшем будущем встраивать DIGS в портативное устройство, DIGS еще не получила нормативного разрешения от U.S. FDA.

Недавно была описана полностью автоматизированная бигормональная система искусственной поджелудочной железы с двумя датчиками и двойным сенсором, которая не требует взаимодействия человека, доставляющего инсулин и глюкагон подкожным путем. ⁸² В декабре 2011 г. FDA США выпустило новые рекомендации по ускорению разработки системы искусственной поджелудочной железы и вскоре после этого одобрило первое амбулаторное клиническое испытание искусственной поджелудочной железы (март 2012 г.), которое потенциально может автоматизировать лечение инсулином для миллионов пациентов с СД1. пациенты, живущие в U.S. Искусственная поджелудочная железа — это внешнее портативное устройство с непрерывным монитором глюкозы (CGM) и инсулиновой помпой, предназначенное для подачи нужного количества инсулина в нужное время.

Поскольку обычный человеческий инсулин и аналоги инсулина не содержат C-пептид, ведутся большие споры о том, следует ли включать C-пептид в препараты инсулина, поскольку в недавних исследованиях он оказывал некоторые положительные эффекты на пациентов с диабетом. ⁸³ Скептицизм возник из-за того, что у пациентов на ранней стадии СД2 неожиданно обнаружился высокий уровень С-пептида в крови.Теперь ясно, что С-пептид — это не просто маркер инсулина, но он также имеет некоторые полезные эффекты для диабетиков с точки зрения улучшения функции почек, нервной системы и кровотока к жизненно важным органам. ⁸⁴ Один из предложенных механизмов функции С-пептида включает активацию транспортера GLUT1, ведущую к клиренсу глюкозы посредством высвобождения аденозинтрифосфата (АТФ) из эритроцитов, известного стимула для оксида азота, расширяющего кровеносные сосуды. ⁸⁵

Инсулинотерапия не включает заместительную терапию амилином.Амилин, также известный как островковый амилоидный полипептид (IAPP), представляет собой пептид, необходимый для оптимального гликемического контроля, поскольку он замедляет опорожнение желудка и блокирует выработку глюкагона. Прамлинтид, синтетический аналог человеческого амилина, был одобрен для использования взрослыми вместе с инсулином у пациентов с СД1 и СД2 перед едой, чтобы лучше контролировать постпрандиальный скачок глюкозы. ⁸⁶ Хотя прамлинтид и эксенатид были одобрены для использования в США в качестве дополнительной терапии, они не включены в алгоритм лечения ADA из-за их относительно низкой эффективности, скудности клинических данных и относительной стоимости.Наконец, есть веские аргументы в пользу использования лептина в качестве дополнительной терапии к инъекциям инсулина у пациентов с СД1. ⁸⁷

Заключительные замечания

Нет никаких сомнений в том, что инсулин и аналоги инсулина более эффективны в снижении уровней HbA1c (и в лечении СД1 и СД2) по сравнению с пероральными противодиабетическими средствами. Ожидается, что из-за ограниченной эффективности неинсулиновых препаратов для лечения диабета аналоги инсулина будут способствовать более успешному переходу от пероральных препаратов к инсулиновой терапии по сравнению с человеческими инсулинами. ⁸⁸ Несмотря на улучшение эффективности, безопасности, механизмов доставки и даже гибкости и удобства для пациентов, некоторые клинические проблемы все еще существуют. С точки зрения общих прямых затрат на здравоохранение аналоги инсулина и более старые методы лечения инсулином одинаково дороги, поскольку лечение аналогами инсулина связано с повышением качества и продолжительности жизни. Кроме того, снижение риска гипогликемии, большее удобство и, в некоторых случаях, меньшая прибавка в весе — это одни из многих преимуществ, предлагаемых аналогами инсулина по сравнению с человеческими инсулинами.Соответственно, аналоги инсулина быстрого действия могут более точно отражать профиль действия эндогенного инсулина, демонстрируя лучшие свойства регулирования уровня глюкозы после приема пищи, чем обычный человеческий инсулин. Более того, аналоги инсулина пролонгированного действия обладают относительно ровным профилем времени действия, продолжающимся до 24 часов. Этот способ действия имитирует профиль эндогенного базального инсулина лучше, чем инсулин NPH , вызывая меньше ночной гипогликемии (перед сном). Ожидается, что если / когда инсулин degludec будет одобрен U.S. FDA, он может скоро обогнать рынок базального инсулина длительного действия, на котором в настоящее время доминирует инсулин гларгин (Lantus), ⁸⁹ , поскольку он обеспечивает более гибкий график дозирования и снижает риск гипогликемии. ⁹⁰ В конечном счете, необходимы дополнительные научные данные о клинической эффективности инсулина degludec , включая сердечно-сосудистые исходы и профиль безопасности, чтобы определить его потенциальное влияние на лечение диабета.

Благодарности

Эта работа поддержана грантами Управления научных исследований Университета Акдениз и Совета по научно-техническим исследованиям Турции (TUBITAK-112S114).

Раскрытие информации о потенциальных конфликтах интересов

О потенциальных конфликтах интересов не сообщалось.

Список литературы

1. Guariguata L. По цифрам: новые оценки из Обновленного Атласа диабета IDF за 2012 год. Diabetes Res Clin Pract. 2012; 98: 524–5. DOI: 10.1016 / j.diabres.2012.11.006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 2. Гинтер Э., Симко В. Глобальная распространенность и будущее сахарного диабета. Adv Exp Med Biol. 2012; 771: 35–41. [PubMed] [Google Scholar] 3. DF Diabetes Atlas Group Обновление данных о смертности, связанной с диабетом, для Атласа диабета IDF: оценки за 2011 год.Диабет Res Clin Pract. 2013 DOI: 10.1016 / j.diabres.2013.02.005. В прессе. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 4. Маркетти П., Дотта Ф., Лауро Д., Пуррелло Ф. Обзор дефектов бета-клеток поджелудочной железы при диабете типа 2 человека: значение для лечения. Regul Pept. 2008; 146: 4–11. DOI: 10.1016 / j.regpep.2007.08.017. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 5. Санлиоглу А.Д., Дириче Э., Элпек О., Коркум А.Ф., Балчи М.К., Омер А. и др. Высокие уровни экспрессии лиганда, индуцирующего апоптоз, связанного с эндогенным фактором некроза опухолей, коррелируют с повышенной гибелью клеток в поджелудочной железе человека. Поджелудочная железа. 2008; 36: 385–93. DOI: 10.1097 / MPA.0b013e318158a4e5. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 6. Фсадни П., Фсадни С., Фава С., Монтефорт С. Корреляция всемирной заболеваемости диабетом 1 типа (DiaMond) с распространенностью астмы и атопической экземы (ISAAC) Clin Respir J. 2012; 6: 18–25. DOI: 10.1111 / j.1752-699X.2011.00239.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 8. Санлиоглу А.Д., Гриффит Т.С., Омер А., Дириче Э., Сари Р., Алтунбас Н.А. и др. Молекулярные механизмы иммунной модуляции, опосредованной лигандом смерти: модель генной терапии для продления выживаемости островков при диабете 1 типа.J Cell Biochem. 2008; 104: 710–20. DOI: 10.1002 / jcb.21677. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 9. Грюсснер Р.В., Сазерленд Д.Е., Наджарян Д.С., Данн Д.Л., Грюсснер А.С. Одиночная трансплантация поджелудочной железы у неуремных пациентов с лабильным инсулинозависимым сахарным диабетом. Трансплантация. 1997; 64: 1572–7. DOI: 10.1097 / 00007890-199712150-00011. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 10. Kahraman S, Dirice E, Hapil FZ, Ertosun MG, Ozturk S, Griffith TS и др. Отслеживание выживаемости островковых трансплантатов с помощью флуоресцентной визуализации in vivo.Diabetes Metab Res Rev.2011; 27: 575–83. DOI: 10.1002 / dmrr.1216. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 11. Шапиро А.М., Лейки-младший, Пати Б.В., старший помощник врача, Бигам Д.Л., Райан Э.А. Стратегические возможности в клинической трансплантации островков. Трансплантация. 2005; 79: 1304–7. DOI: 10.1097 / 01.TP.0000157300.53976.2A. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 12. Санлыоглу А.Д., Карачай Б., Балчи М.К., Гриффит Т.С., Санлыоглу С. Терапевтический потенциал VIP по сравнению с PACAP при диабете. J Mol Endocrinol. 2012; 49: R157–67. DOI: 10.1530 / JME-12-0156.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 13. Санлиоглу А.Д., Алтунбас Х.А., Балчи М.К., Гриффит Т.С., Санлиоглу С. Генная терапия инсулином от дизайна до генерации бета-клеток. Эксперт Рев Мол Мед. 2012; 14: e18. DOI: 10.1017 / erm.2012.12. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 14. Owerbach D, Bell GI, Rutter WJ, Brown JA, Shows TB. Ген инсулина расположен на коротком плече хромосомы 11 у человека. Сахарный диабет. 1981; 30: 267–70. DOI: 10.2337 / диабет.30.3.267. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 15. Walker MD, Edlund T, Boulet AM, Rutter WJ.Клеточно-специфическая экспрессия, контролируемая 5′-фланкирующей областью генов инсулина и химотрипсина. Природа. 1983; 306: 557–61. DOI: 10.1038 / 306557a0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 17. Штайнер Д.Ф., Руаль И., Гонг К., Мартин С., Кэрролл Р., Чан С.Дж. Роль прогормонконвертаз в биосинтезе инсулина: данные о наследственных дефектах их действия у человека и экспериментальных животных. Диабет Метаб. 1996. 22: 94–104. [PubMed] [Google Scholar] 18. Лю М., Рамос-Кастаньеда Дж., Арван П. Роль связывающего пептида в биосинтезе инсулина.J Biol Chem. 2003; 278: 14798–805. DOI: 10.1074 / jbc.M212070200. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 19. О’Рахилли С., Грей Х., Хамфрис П.Дж., Крук А., Полонски К.С., Уайт А. и др. Краткое сообщение: нарушение обработки прогормонов, связанное с нарушением гомеостаза глюкозы и функции надпочечников. N Engl J Med. 1995; 333: 1386–90. DOI: 10.1056 / NEJM199511233332104. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 20. Дойл М.Э., Иган Дж. М.. Фармакологические средства, непосредственно регулирующие секрецию инсулина. Pharmacol Rev.2003. 55: 105–31. DOI: 10.1124 / pr.55.1.7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 21. Родос CJ, Halban PA. Недавно синтезированный проинсулин / инсулин и накопленный инсулин высвобождаются из В-клеток поджелудочной железы преимущественно посредством регулируемого, а не конститутивного пути. J Cell Biol. 1987; 105: 145–53. DOI: 10.1083 / jcb.105.1.145. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 22. Кэмпбелл Р.К., Кэмпбелл Л.К., Уайт-младший. Инсулин лиспро: его роль в лечении сахарного диабета. Энн Фармакотер. 1996; 30: 1263–71.[PubMed] [Google Scholar] 23. Galloway JA. Новые направления в разработке лекарственных препаратов: смеси, аналоги, моделирование. Уход за диабетом. 1993; 16 (Дополнение 3): 16–23. [PubMed] [Google Scholar] 24. Нешер Р., Сераси Э. Моделирование фазового высвобождения инсулина: немедленные и зависящие от времени эффекты глюкозы. Сахарный диабет. 2002; 51 (Приложение 1): S53–9. DOI: 10.2337 / диабет.51.2007.S53. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 26. Файнберг С.Е., Кавабата Т.Т., Финко-Кент Д., Фонтейн Р.Дж., Финч Г.Л., Краснер А.С. Иммунологические ответы на экзогенный инсулин.Endocr Rev.2007; 28: 625–52. DOI: 10.1210 / er.2007-0002. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 27. Ginsberg BH. Роль технологий в терапии диабета. Уход за диабетом. 1994; 17 (Дополнение 1): 50–5. [PubMed] [Google Scholar] 28. Группа исследований по контролю диабета и его осложнениям Влияние интенсивного лечения диабета на развитие и прогрессирование отдаленных осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. N Engl J Med. 1993; 329: 977–86. DOI: 10.1056 / NEJM1993093032

. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 30.Zinman B, Tildesley H, Chiasson JL, Tsui E, Strack T. Insulin lispro в CSII: результаты двойного слепого перекрестного исследования. Сахарный диабет. 1997; 46: 440–3. DOI: 10.2337 / диабет.46.3.440. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 31. Хоуи, округ Колумбия, Баушер Р. Р., Брунель Р. Л., Вудворт-младший. [Lys (B28), Pro (B29)] — человеческий инсулин. Быстро усваиваемый аналог человеческого инсулина. Сахарный диабет. 1994; 43: 396–402. DOI: 10.2337 / диабет.43.3.396. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 32. Burge MR, Castillo KR, Schade DS. Состав пищи является определяющим фактором гипогликемии, индуцированной лизпро, при ИЗСД.Уход за диабетом. 1997; 20: 152–5. DOI: 10.2337 / diacare.20.2.152. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 33. Рысь П., Панкевич О., Лах К., Квасковски А., Скшековска-Баран И., Малецки М.Т. Сравнение эффективности и безопасности инсулина быстрого действия аспарт и обычного человеческого инсулина при лечении сахарного диабета 1 и 2 типа: систематический обзор. Диабет Метаб. 2011; 37: 190–200. DOI: 10.1016 / j.diabet.2010.12.003. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 34. Лих А., Хибберт Э, Вонг Т. , Гирджис К.М., Гарг Н., Картер Дж.Роль инсулина глулизина в улучшении гликемического контроля у детей с сахарным диабетом. Синдр диабета, метаболизма, ожирения. 2010; 3: 403–12. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 35. Гарнок-Джонс К.П., Плоскер Г.Л. Инсулин глулизин: обзор его использования при лечении сахарного диабета. Наркотики. 2009; 69: 1035–57. DOI: 10.2165 / 00003495-200969080-00006. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 36. Ричардс Дж. П., Член парламента Стикельмейер, Флора ДБ, Шанс RE, Фрэнк Б. Х., ДеФелиппис МР. Свойства самоассоциации мономерных аналогов инсулина в условиях приготовления.Pharm Res. 1998; 15: 1434–41. DOI: 10,1023 / А: 1011961923870. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 37. Зоте В., Мевли М., Карплюс М. Изучение димеризации инсулина: расчеты свободной энергии связывания и разложение свободной энергии по остатку. Белки. 2005; 61: 79–93. DOI: 10.1002 / prot.20528. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 38. Розенсток Дж., Фонсека В., МакГилл Дж. Б., Риддл М. , Халле Дж. П., Храмиак И. и др. Подобное прогрессирование диабетической ретинопатии при применении инсулина гларгина и нейтрального протамина инсулина Хагедорна (НПХ) у пациентов с диабетом 2 типа: долгосрочное рандомизированное открытое исследование.Диабетология. 2009; 52: 1778–88. DOI: 10.1007 / s00125-009-1415-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 39. Gerstein H, Yusuf S, Riddle MC, Ryden L, Bosch J, Origin Trial Investigators Обоснование, дизайн и исходные характеристики крупного международного исследования профилактики сердечно-сосудистых заболеваний у людей с дисгликемией: исследование ORIGIN (Уменьшение результатов с помощью начального вмешательства гларгина) ) Am Heart J. 2008; 155: 26–32, e1-6. [PubMed] [Google Scholar] 40. Герштейн Х.С., Бош Дж., Дагенаис Г.Р., Диас Р., Юнг Х., Маггиони А.П. и др.ORIGIN Trial Investigators Базальный инсулин, сердечно-сосудистые и другие исходы при дисгликемии. N Engl J Med. 2012; 367: 319–28. DOI: 10.1056 / NEJMoa1203858. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 41. Болли Г.Б., Консоли А., Джаккари А. Раннее лечение инсулином при диабете 2 типа: изначальный грех или ценный выбор в качестве ОРИГИНАЛЬНОГО лечения? Открытая дискуссия по результатам исследования ORIGIN. Нутр Метаб Кардиоваск Дис. 2012; 22: 1007–12. DOI: 10.1016 / j.numecd.2012.10.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 42. Хермансен К., Дэвис М., Дерезински Т., Мартинес Равн Дж., Клаусон П., Хоум П.26-недельное, рандомизированное, параллельное, целевое исследование, сравнивающее инсулин детемир с инсулином НПХ в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам у не получавших инсулина людей с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2006; 29: 1269–74. DOI: 10.2337 / dc05-1365. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 43. McFarlane SI. Инсулинотерапия и диабет 2 типа: управление увеличением веса. J Clin Hypertens (Гринвич) 2009; 11: 601–7. DOI: 10.1111 / j.1751-7176.2009.00063.x. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 44. Зинман Б., Фулчер Г., Рао П.В., Томас Н., Эндаль Л.А., Йохансен Т. и др. Инсулин деглудек, базальный инсулин сверхдлительного действия, один раз в день или три раза в неделю по сравнению с инсулином гларгином один раз в день у пациентов с диабетом 2 типа: 16-недельное рандомизированное открытое исследование фазы 2. Ланцет. 2011; 377: 924–31. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (10) 62305-7. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 45. Биркеланд К.И., домашний директор полиции, Вендиш Ю., Ратнер Р. Э., Йохансен Т., Эндаль Л.А. и др. Инсулин деглудек при диабете 1 типа: рандомизированное контролируемое испытание инсулина сверхдлительного действия нового поколения по сравнению с инсулином гларгином.Уход за диабетом. 2011; 34: 661–5. DOI: 10.2337 / DC10-1925. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 46. Ван Ф., Сур Дж., Каур М. Инсулин деглудек как базальный инсулин сверхдлительного действия один раз в день: систематический обзор. Синдр диабета, метаболизма, ожирения. 2012; 5: 191–204. DOI: 10.2147 / DMSO.S21979. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 47. Робинсон Дж. Д., Ноймиллер Дж. Дж., Кэмпбелл РК. Может ли новый аналог инсулина сверхдлительного действия улучшить уход за пациентами? Изучение потенциальной роли инсулина деглудек.Наркотики. 2012; 72: 2319–25. DOI: 10.2165 / 11642240-000000000-00000. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 48. Насралла С.Н., Рейнольдс Л.Р. Инсулин Деглудек, базальный инсулин нового поколения или просто еще один базальный инсулин? Clin Med Insights Endocrinol Diabetes. 2012; 5: 31–7. DOI: 10.4137 / CMED.S9494. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 49. Heise T, Tack CJ, Cuddihy R, Davidson J, Gouet D, Liebl A и др. Базальный инсулин сверхдлительного действия нового поколения с болюсным повышением по сравнению с инсулином гларгином у не получавших инсулина людей с диабетом 2 типа: рандомизированное контролируемое исследование.Уход за диабетом. 2011; 34: 669–74. DOI: 10.2337 / DC10-1905. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 50. Менегини Л., Аткин С.Л., Гоф С.К., Раз I, Блонд Л., Шестакова М. и др. Исследователи в рамках исследования NN1250-3668 (BEGIN FLEX) Эффективность и безопасность инсулина деглудек, вводимого в различных интервалах дозирования один раз в день, по сравнению с инсулином гларгином и инсулином деглудек, вводимыми одновременно ежедневно: 26-недельное, рандомизированное, открытое, параллельное -групповое целевое исследование с участием лиц с диабетом 2 типа.Уход за диабетом. 2013; 36: 858–64. DOI: 10.2337 / dc12-1668. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 51. Хеллер С., Буз Дж., Фишер М., Гарг С., Марре М., Меркер Л. и др. BEGIN Базальный болюс типа 1 Исследователи Инсулин деглудек, базальный инсулин сверхдлительного действия, по сравнению с инсулином гларгином в базис-болюсной терапии инсулином аспарт во время еды при диабете 1 типа (базальный болюс BEGIN типа 1): фаза 3, рандомизированная, открытая -этикетка, испытание не меньшей эффективности по целевому назначению. Ланцет. 2012; 379: 1489–97. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60204-9. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 52. Натан Д.М., Буз Дж. Б., Дэвидсон МБ, Хайне Р. Дж., Холман Р. Р., Шервин Р. и др. Управление гипергликемией при диабете 2 типа: согласованный алгоритм для начала и корректировки терапии: согласованное заявление Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета. Уход за диабетом. 2006; 29: 1963–72. DOI: 10.2337 / dc06-9912. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 53. Стандарты медицинской помощи при диабете Американской диабетической ассоциации — 2008.Уход за диабетом. 2008; 31 (Приложение 1): S12–54. DOI: 10.2337 / dc08-S012. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 54. Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M и др. Американская диабетическая ассоциация (ADA) Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) Управление гипергликемией при диабете 2 типа: подход, ориентированный на пациента: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации (ADA) и Европейской ассоциации по изучению диабета ( EASD) Уход за диабетом. 2012; 35: 1364–79.DOI: 10.2337 / dc12-0413. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 55. Davila EP, Florez H, Trepka MJ, Fleming LE, Niyonsenga T., Lee DJ и др. Строгий гликемический контроль и риск смертности среди взрослых в США с диабетом 2 типа. J Осложнения диабета. 2011; 25: 289–91. DOI: 10.1016 / j.jdiacomp.2011.03.004. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 56. Мис Дж. Развенчание мифов и устранение препятствий в отношении инсулина при диабете 2 типа. Diabetes Educ. 2006; 32 (доп.): 9С – 18С. DOI: 10.1177 / 0145721705285638.[PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 57. Пейрот М., Рубин Р.Р., Кхунти К. Устранение барьеров на пути к введению инсулина у пациентов с диабетом 2 типа. Первичный диабет. 2010; 4 (Приложение 1): S11–8. DOI: 10.1016 / S1751-9918 (10) 60004-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 58. Грюнбергер Г. Потребность в улучшении инсулинотерапии. Диабет ожирения Metab. 2013; 15 (Приложение 1): 1–5. DOI: 10.1111 / dom.12061. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 59. Хартман И. Аналоги инсулина: влияние на успех лечения, удовлетворенность, качество жизни и приверженность.Clin Med Res. 2008; 6: 54–67. DOI: 10,3121 / cmr.2008.793. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 60. Салле А., Райан М., Гильото Дж., Буханик Б., Беррут Дж., Ритц П. «Связанные с контролем глюкозы» и «не связанные с контролем глюкозы» эффекты инсулина на прибавку в весе у недавно получавших инсулин пациентов с диабетом 2 типа. Br J Nutr. 2005; 94: 931–7. DOI: 10,1079 / BJN20051592. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 61. Кхунти К., Капуто С., Дамчи Т., Дзида Г.Дж., Джи К., Кайзер М. и др. от имени исследовательской группы SOLVE. Безопасность и эффективность добавления инсулина детемира один раз в день к пероральным гипогликемическим средствам у пациентов с диабетом 2 типа в условиях клинической практики в 10 странах.Диабет ожирения Metab. 2012 DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2012.01665.x. В прессе. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 62. Николс Г.А., Гомес-Каминеро А. Изменения веса после начала новых антигипергликемических методов лечения. Диабет ожирения Metab. 2007; 9: 96–102. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2006.00580.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 63. Heise T, Pieber TR. На пути к беспиковым, воспроизводимым инсулинам длительного действия. Оценка базальных аналогов на основе клэмп-исследований изогликемии. Диабет ожирения Metab.2007; 9: 648–59. DOI: 10.1111 / j.1463-1326.2007.00756.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 64. Эшвелл С.Г., Гебби Дж., Домашний директор. Дважды в день по сравнению с однократным приемом инсулина гларгина у людей с диабетом 1 типа, принимающих инсулин аспарт во время еды. Diabet Med. 2006; 23: 879–86. DOI: 10.1111 / j.1464-5491.2006.01913.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 65. Mohn A, Marcovecchio M, Chiarelli F. Аналоги инсулина. N Engl J Med. 2005; 352: 1822–4, ответ автора 1822–4. DOI: 10.1056 / NEJM200504283521721. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 66.Plank J, Siebenhofer A, Berghold A, Jeitler K, Horvath K, Mrak P и др. Систематический обзор и метаанализ аналогов инсулина короткого действия у пациентов с сахарным диабетом. Arch Intern Med. 2005; 165: 1337–44. DOI: 10.1001 / archinte.165.12.1337. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 67. Hemkens LG, Grouven U, Bender R, Günster C, Gutschmidt S, Selke GW и др. Риск злокачественных новообразований у пациентов с диабетом, принимающих человеческий инсулин или аналоги инсулина: когортное исследование. Диабетология. 2009; 52: 1732–44.DOI: 10.1007 / s00125-009-1418-4. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 68. Varewijck AJ, Janssen JA. Инсулин и его аналоги и их сродство к рецептору IGF1. Endocr Relat Cancer. 2012; 19: F63–75. DOI: 10.1530 / ERC-12-0026. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 69. Лучиди П., Порселлати Ф., Россетти П., Канделоро П., Андреоли А.М., Чиоли П. и др. Метаболизм инсулина гларгина после многократных ежедневных подкожных инъекций у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2012; 35: 2647–9.DOI: 10.2337 / dc12-0271. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 70. Пьер-Эжен С., Пейси П., Нгуен Т.Т., Нойилле М., Чанк Г., Теннагельс Н. и др. Влияние аналогов инсулина на гибридные рецепторы инсулина / IGF1: повышенная активация гларгином, но не его метаболитами M1 и M2. PLoS One. 2012; 7: e41992. DOI: 10.1371 / journal.pone.0041992. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 71. Сильверстейн Дж., Клингенсмит Дж., Коупленд К., Плотник Л., Кауфман Ф., Лаффель Л. и др. Американская диабетическая ассоциация Уход за детьми и подростками с диабетом 1 типа: заявление Американской диабетической ассоциации.Уход за диабетом. 2005. 28: 186–212. DOI: 10.2337 / diacare.28.1.186. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 72. Питерс А., Лаффел Л., Рабочая группа Американской диабетической ассоциации по переходу. Уход за диабетом у молодых людей: рекомендации по переходу от педиатрических систем лечения диабета к взрослым: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации, представленное Американским колледжем семейных врачей-остеопатов, Американская академия педиатрии, Американская ассоциация клинических эндокринологов, Американская остеопатическая ассоциация, Центры по контролю и профилактике заболеваний, Дети с диабетом, Эндокринное общество, Международное общество педиатрического и подросткового диабета, Международный фонд исследований ювенильного диабета, Национальный фонд Программа обучения диабету и Педиатрическое эндокринное общество (ранее — Педиатрическое эндокринное общество им. Лоусона Уилкинса) по уходу за диабетом.2011; 34: 2477–85. DOI: 10.2337 / dc11-1723. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 73. Красто В., Джарвис Дж., Кхунти К., Дэвис М.Дж. Новые инсулины и новые схемы приема инсулина: обзор их роли в улучшении гликемического контроля у пациентов с диабетом. Postgrad Med J. 2009; 85: 257–67. DOI: 10.1136 / pgmj.2008.067926. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 74. Сун Х.В., Сонадже К., Ляо ZX, Хсу ЛВ, Чуанг Э. pH-чувствительные наночастицы, покрытые хитозаном, для пероральной доставки инсулина: от механизма до терапевтического применения.Acc Chem Res. 2012; 45: 619–29. DOI: 10.1021 / ar200234q. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 76. Сильверман Б.Л., Барнс С.Дж., Кампейн Б.Н., Мучмор Д.Б. Ингаляционный инсулин для контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с диабетом. Vasc Health Risk Manag. 2007; 3: 947–58. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 77. Siekmeier R, Scheuch G. Вдыхаемый инсулин — стало ли это реальностью? J. Physiol Pharmacol. 2008; 59 (Дополнение 6): 81–113. [PubMed] [Google Scholar] 78. Оуэнс ДР. Препараты инсулина пролонгированного действия. Диабет Technol Ther.2011; 13 (Приложение 1): S5–14. DOI: 10.1089 / dia.2011.0068. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 79. Carchidi C, Holland C, Minnock P, Boyle D. Новые технологии в лечении диабета у детей. MCN Am J Matern Child Nurs. 2011; 36: 32–9, тест 40–1. DOI: 10.1097 / NMC.0b013e3181fb8c3a. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 80. Anhalt H, Боханнон, штат Нью-Джерси. Насосы с инсулиновыми пластырями: их развитие и будущее в системах с обратной связью. Диабет Technol Ther. 2010; 12 (Приложение 1): S51–8. DOI: 10.1089 / dia.2010.0016. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 81.Бергенсталь Р.М., Башан Э., МакШейн М., Джонсон М., Ходиш И. Может ли инструмент, автоматизирующий титрование инсулина, стать ключом к управлению диабетом? Диабет Technol Ther. 2012; 14: 675–82. DOI: 10.1089 / dia.2011.0303. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 82. Джейкобс П.Г., Эль Юсеф Дж., Касл Дж. Р., Энгл Дж. М., Браниган Д. Л., Джонсон П. и др. Разработка полностью автоматизированной замкнутой системы управления искусственной поджелудочной железой с двойной помпой для подачи инсулина и глюкагона. Conf Proc IEEE Eng Med Biol Soc. 2011; 2011: 397–400.[PubMed] [Google Scholar] 85. Мейер JA, Froelich JM, Reid GE, Karunarathne WK, Spence DM. Металл-активированный С-пептид облегчает клиренс глюкозы и высвобождение стимула оксида азота через переносчик GLUT1. Диабетология. 2008. 51: 175–82. DOI: 10.1007 / s00125-007-0853-3. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 86. Хан А., Раза С., Хан Ю., Аксой Т., Хан М., Вайнбергер Ю. и др. Текущие обновления в медицинском лечении ожирения. Недавние открытия Pat Endocr Metab Immune Drug Discov. 2012; 6: 117–28.DOI: 10,2174 / 187221412800604644. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 87. Устный EA. Лептин при диабете 1 типа: выходит на стадию (или нет?) Педиатрического диабета. 2012; 13: 68–73. DOI: 10.1111 / j.1399-5448.2011.00797.x. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 88. Freeman JS. Терапия аналогами инсулина: улучшение согласованности с физиологической секрецией инсулина. J Am Osteopath Assoc. 2009; 109: 26–36. [PubMed] [Google Scholar] 89. Гарбер А.Дж., Кинг А.Б., Дель Прато С., Сринан С., Бальчи М.К., Муньос-Торрес М. и др. NN1250-3582 (BEGIN BB T2D) Участники исследования Инсулин деглудек, базальный инсулин сверхдлительного действия, по сравнению с инсулином гларгином при базисно-болюсной терапии с инсулином аспарт во время еды при диабете 2 типа (базально-болюсный инсулин BEGIN 2 типа): фаза 3, рандомизированная , открытое, целевое испытание не меньшей эффективности.Ланцет. 2012; 379: 1498–507. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60205-0. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar] 90. Тахрани А.А., Бейли С.Дж., Барнетт А.Х. Инсулин деглудек: новый инсулин сверхдлительного действия. Ланцет. 2012; 379: 1465–7. DOI: 10.1016 / S0140-6736 (12) 60527-3. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

распространенных марок и различных типов инсулина для диабетиков

Инсулин — это гормон, вырабатываемый поджелудочной железой, позволяющий клеткам использовать глюкозу. Когда ваше тело не производит или не использует инсулин должным образом, вы можете принимать производимый инсулин, чтобы контролировать уровень сахара в крови.

Многие формы инсулина лечат диабет. Они сгруппированы по тому, как быстро они начинают работать и как долго длится их эффект.

Типы инсулина включают:

• Быстрого действия, который начинает действовать в течение нескольких минут и длится пару часов
• Инсулин обычного или короткого действия, который занимает около 30 минут для полного действия и длится от 3 до 6 часов
• Промежуточного действия, для полной работы требуется от 2 до 4 часов. Его действие может длиться до 18 часов.
• Долговременного действия, который может работать в течение всего дня
• Предварительно смешанный

Как мне его принимать?

Многие люди вводят инсулин в кровь с помощью иглы и шприца, системы картриджей или предварительно заполненных шприцев.

Место на теле, в которое вы стреляете, может иметь значение. Вы будете всасывать инсулин наиболее равномерно, когда введете его в живот. Следующие лучшие места для инъекции — руки, бедра и ягодицы. Возьмите за привычку вводить инсулин в одну и ту же область тела, но поменяйте точное место инъекции. Это помогает уменьшить рубцы под кожей.

Также доступны ингаляционный инсулин, инсулиновые помпы и инсулиновые устройства быстрого действия.

Какой инсулин лучше всего подходит для моего диабета?

Ваш врач будет работать с вами, чтобы прописать тип инсулина, который лучше всего подходит вам и вашему диабету.Ваш выбор будет зависеть от многих факторов, в том числе от:

• Как вы реагируете на инсулин. (Как долго организм поглощает его и как долго он остается активным, зависит от человека.)
• Выбор образа жизни. Тип еды, которую вы едите, сколько алкоголя вы пьете или сколько упражнений вы делаете, — все это влияет на то, как ваше тело использует инсулин.
• Ваша готовность делать себе несколько инъекций в день
• Как часто вы проверяете уровень сахара в крови
• Ваш возраст
• Ваши цели по контролю уровня сахара в крови

Ваш врач может назначить более одного типа сахара. Возможно, вам потребуется принимать инсулин более одного раза в день, чтобы интервалы между дозами в течение дня или добавить другие лекарства.

Afrezza, ингаляционный инсулин быстрого действия, одобрен FDA для использования перед едой при сахарном диабете 1 и 2 типа. Пик концентрации препарата в крови происходит примерно через 15-20 минут, а через 2-3 часа он выводится из организма. Он должен использоваться вместе с инсулином длительного действия у людей с диабетом 1 типа.

В таблице ниже перечислены типы инъекционного инсулина с подробным описанием начала , (время до того, как инсулин попадет в кровоток и начнет снижать уровень сахара в крови), пика (периода времени, когда он лучше всего снижает уровень сахара в крови) и длительность (как долго инсулин продолжает действовать).Эти три вещи могут отличаться. Последний столбец дает некоторое представление о «покрытии», обеспечиваемом различными типами инсулина, в зависимости от времени приема пищи.

Тип инсулина и фирменные наименования	Начало	Пик	Продолжительность	Роль в управлении уровнем сахара в крови
908 Лиспро (Хумалог)					15-30 мин.	30-90 мин	3-5 часов	Инсулин быстрого действия покрывает потребность в инсулине для еды, которую едят одновременно с инъекцией. Этот тип инсулина часто используется с инсулином длительного действия.
Аспарт (Новолог)	10-20 мин.	40-50 мин.	3-5 часов
Глулизин (Апидра)	20-30 мин.	30-90 мин.	1-2 1/2 часа
Короткого действия
Обычный (R) или новолин	30 мин. -1 час	2-5 часов	5-8 часов	Инсулин короткого действия покрывает потребность в инсулине для приема пищи в течение 30-60 минут.
Велосулин (для использования в инсулиновой помпе)	30 мин-1 час	1-2 часа	2-3 часа
Промежуточного действия
NPH (N)	1-2 часа	4-12 часов	18-24 часа	Инсулин промежуточного действия покрывает потребность в инсулине примерно на половину дня или на ночь.Этот тип инсулина часто сочетается с инсулином быстрого или короткого действия.
длительного действия
Инсулин гларгин (Basaglar, Lantus, Toujeo)	1-1 1/2 часа	Нет пикового времени. Инсулин доставляется на стабильном уровне.	20-24 часа	Инсулин длительного действия покрывает потребность в инсулине примерно на один полный день. При необходимости этот тип часто сочетают с инсулином быстрого или короткого действия.
Инсулин детемир (Левемир)	1-2 часа	6-8 часов	До 24 часов
Инсулин деглудек (Тресиба)	30-90 мин.	Без пиковой нагрузки	42 часа
Предварительная смесь *
Хумулин 70/30	30 мин.	2-4 часа	14-24 часа	Эти продукты обычно принимают два или три раза в день перед едой.
Новолин 70/30	30 мин.	2-12 часов	До 24 часов
Новолог 70/30	10-20 мин.	1-4 часа	До 24 часов
Хумулин 50/50	30 мин.	2-5 часов	18-24 часа
Humalog mix 75/25	15 мин.	30 мин.-2 1/2 часа	16-20 часов
* Предварительно приготовленные инсулины объединяют определенные количества инсулина промежуточного и короткого действия в одном флаконе или инсулиновой ручке. (Цифры после названия бренда указывают процентное содержание каждого типа инсулина.)

Как составляется график дозирования?

Следуйте рекомендациям врача о том, когда принимать инсулин.Промежуток времени между вашим шотом и приемом пищи может варьироваться в зависимости от типа, который вы используете.

В общем, инъекцию следует согласовывать с приемом пищи. Вы должны рассчитать время укола так, чтобы глюкоза из пищи попадала в организм примерно в то же время, когда начинает действовать инсулин. Это поможет вашему организму использовать глюкозу и избежать реакций низкого уровня сахара в крови. В таблице на странице 1 столбец «начало» показывает, когда инсулин начнет работать в вашем организме. Вы хотите, чтобы это происходило одновременно с приемом пищи.Правильное время поможет вам избежать низкого уровня сахара в крови.

• Инсулины быстрого действия: Примерно за 15 минут до еды
• Инсулины короткого действия : за 30-60 минут до еды
• Инсулины промежуточного действия: За 1 час до еды
• Предварительно смешанные инсулины: В зависимости от продукта, за 10 или 30-45 минут до еды

Исключения для дозирования инсулина и времени приема

Инсулины длительного действия не привязаны к времени приема пищи.Вы будете принимать детемир (левемир) один или два раза в день, независимо от того, когда вы едите. И вы будете принимать гларгин (Basaglar, Lantus, Toujeo) один раз в день, всегда в одно и то же время. Deglutec принимается один раз в день, время суток может быть гибким. Но некоторым людям необходимо сочетать инсулин длительного действия с инсулином более короткого действия или другим лекарством, которое необходимо принимать во время еды.

Продукты быстрого действия также можно принимать сразу после еды, а не за 15 минут до еды. Некоторые из них можно принимать перед сном.

Для получения дополнительной информации о том, когда принимать инсулин, прочтите раздел «Дозирование и введение» на вкладыше к упаковке инсулинового продукта, который прилагается к вашему инсулиновому продукту, или поговорите со своим врачом.

Побочные эффекты инсулина

К основным из них относятся:

• Низкий уровень сахара в крови
• Увеличение веса при первом использовании
• Шрамы или шрамы от слишком большого количества инъекций
• Сыпь в месте инъекции или , редко, по всему телу

При вдыхании инсулина есть вероятность, что ваши легкие могут внезапно сжаться, если у вас астма или заболевание легких ХОБЛ.

Хранение инъекционного инсулина

Всегда имейте под рукой по две бутылки каждого типа, который вы используете. Вам не нужно охлаждать флаконы с инсулином, который вы используете. Хорошее практическое правило заключается в том, что инсулин безопасен, если вам комфортна температура. Вы можете хранить бутылку, которую вы используете, при комнатной температуре (не выше 80 F) в течение 30 дней. Вы не хотите, чтобы он становился слишком горячим или слишком холодным, и держите его подальше от прямых солнечных лучей.

Храните запасные запасные бутылки в холодильнике.Накануне вечером перед тем, как начать использовать новую бутылку, выньте ее и дайте ей нагреться. Не позволяйте инсулину замерзнуть.

Всегда смотрите на свой инсулин внутри флакона, прежде чем набирать его в шприц. Следует четко указать типы быстрого, короткого и длительного действия. Другие формы могут выглядеть мутными, но на них не должно быть комков.

Если вы носите с собой бутылку, не трясите ее. При этом образуются пузырьки воздуха, которые могут изменить количество инсулина, которое вы получаете, когда вы берете его для инъекции.

Для инсулиновых шприцов см. Инструкции по хранению на вкладыше к упаковке.

Хранение ингаляционного инсулина

Ознакомьтесь с указаниями на упаковке. Храните запечатанную упаковку в холодильнике, пока вы не будете готовы ее использовать. Если вы этого не сделаете, вы должны использовать его в течение 10 дней.

Вы можете охлаждать открытые упаковки, но дайте картриджу нагреться до комнатной температуры в течение 10 минут, прежде чем использовать.

Типы инсулина | HealthLink BC

Обзор темы

Инсулин используется для лечения людей, страдающих диабетом.Каждый тип инсулина действует в течение определенного периода времени. На количество времени могут влиять упражнения, диета, болезнь, некоторые лекарства, стресс, доза, то, как вы ее принимаете или где вы вводите ее.

Дозировка инсулина обычно составляет U-100 (или 100 единиц инсулина в одном миллилитре жидкости). Инсулин короткого действия (обычный) также доступен в U-500. Он в пять раз более концентрирован, чем обычный инсулин U-100. Инсулин пролонгированного действия (гларгин) также доступен в U-300. Он в три раза более концентрирован, чем инсулин длительного действия U-100.Обязательно проверьте концентрацию инсулина, чтобы принять правильное количество.

Инсулин производят разные компании. Убедитесь, что вы постоянно используете один и тот же тип инсулина.

Типы инсулина ^{сноска 1}

Тип	Примеры	Внешний вид	Когда начинает работать (начало)	Время наибольшего эффекта (пик)	Сколько длится (продолжительность)
Быстродействующий
	Апидра (инсулин глулизин)	Прозрачный	10–15 минут	1–1.5 часов	3,5–5 часов
	Fiasp (инсулин быстрого действия аспарт)	Прозрачный	4 минуты	0,5–1,5 часа	3–5 часов
	Хумалог (инсулин лизпро)	Прозрачный	10–15 минут	1–2 часа	3–4.75 часов
	НовоРапид (инсулин аспарт)	Прозрачный	9–20 минут	1–1,5 часа	3–5 часов
короткого действия
	Entuzity (инсулин обычный)	Прозрачный	15 минут	4–8 часов	17–24 часа
	Humulin R, Novolin ge Toronto (обычный инсулин)	Прозрачный	30 минут	2–3 часа	6.5 часов
Промежуточного действия
	Хумулин Н, Новолин ге НПХ (инсулин НПХ)	Облачно	1–3 часа	5–8 часов	До 18 часов
длительного действия
	Басаглар (биоподобный инсулин гларгин)	Прозрачный	1.5 часов	Не применяется	круглосуточно
	Лантус (инсулин гларгин У-100)	Прозрачный	1,5 часа	Не применяется	круглосуточно
	Левемир (инсулин детемир У-300)	Прозрачный	1,5 часа	Не применяется	от 16 до 24 часов
	Toujeo (инсулин гларгин U-300)	Прозрачный	1.5 часов	Не применяется	До 30 часов
	Тресиба (деглудек)	Прозрачный	1,5 часа	Не применяется	42 часа

Инсулины быстрого действия действуют в более узком, более предсказуемом диапазоне времени. Поскольку они работают быстро, их чаще всего используют в начале еды.Инсулин быстрого действия действует как инсулин, вырабатываемый поджелудочной железой человека. Он быстро снижает уровень сахара в крови и действует непродолжительное время. Если в начале ужина использовать инсулин короткого действия вместо инсулина короткого действия, это может предотвратить резкое падение уровня сахара в крови посреди ночи.

Инсулины короткого действия действуют и стираются быстрее, чем инсулины длительного действия. Инсулин короткого действия часто используется за 30–60 минут до еды, чтобы он успел подействовать.Эти жидкие инсулины прозрачны и не оседают, когда флакон (флакон) остается на некоторое время.

Инсулины среднего и длительного действия содержат добавленные вещества (буферы), которые заставляют их работать в течение длительного времени и могут сделать их мутными. Когда эти типы инсулина задерживаются даже на несколько минут, забуференный инсулин оседает на дно флакона. Но инсулин гларгин и инсулин детемир — прозрачные жидкости (не мутные).

Смеси инсулина иногда можно комбинировать в одном шприце, например, инсулин среднего и быстрого или короткого действия.Не все инсулины можно смешивать.

Для удобства существуют готовые смеси инсулина быстрого и промежуточного действия. Инсулин начнет действовать так же быстро, как и инсулин самого быстрого действия в комбинации. Он достигает своего пика, когда обычно наблюдается пик каждого типа инсулина, и длится столько же, сколько и инсулин самого длительного действия. Примеры включают:

• 30% обычный и 70% НПХ (Humulin 30/70, Novolin ge 30/70).
• 50% лизпро и 50% протамина лизпро (Humalog Mix 50).
• 25% лизпро и 75% протамина лизпро (Humalog Mix 25).
• 30% аспарта и 70% протамина аспарта (NovoMix 30).

Список литературы

Цитаты

1. Комитет экспертов по клиническим рекомендациям Канады по диабету, et al. (2018). Виды инсулина. Канадский журнал диабета , 42 (Приложение 1): S314. DOI: 10.1016 / j.jcjd.2017.12.006. По состоянию на 16 ноября 2018 г.

Консультации по другим работам

Кредиты

По состоянию на 31 августа 2020 г.

Автор: Healthwise Staff
Медицинский обзор: E.Грегори Томпсон, врач-терапевт
Энн К. Пуанье, врач-терапевт
Кэтлин Ромито, доктор медицины, семейная медицина
Адам Хусни, доктор медицины, семейная медицина
Дэвид К.У. Лау, доктор медицины, доктор философии, FRCPC — эндокринология
Ронда О’Брайен, доктор медицинских наук, CDE — Сертифицированный педагог по диабету

По состоянию на 31 августа 2020 г.

Автор: Healthwise Staff

Медицинский обзор: E. Грегори Томпсон, врач-терапевт и Энн С. Пуанье, врач-терапевт, Кэтлин Ромито, доктор медицины, семейная медицина и Адам Хусни, доктор медицины, семейная медицина и Дэвид К.W. Lau MD, PhD, FRCPC — Эндокринология и Ронда О’Брайен MS, RD, CDE — Сертифицированный преподаватель диабета

Различия в биологической активности человеческого инсулина и аналогов инсулина, одобренных для терапевтического использования — сборник отчетов за последние 20 лет | Диабетология и метаболический синдром

Всего было отобрано 50 публикаций, содержащих данных in vitro о сравнении человеческого (нативного) инсулина и одного из указанных выше аналогов инсулина [5, 9–57]. Всего было 45 полных статей [5, 9, 21, 23–27, 31–38, 40–57] и 5 аннотаций [22, 28–30, 39].Публикации были проверены на различия по семи категориям: метаболическая активность, митогенная активность, антиапоптотическая активность, внутриклеточная передача сигналов, влияние на тромбоциты, влияние на деградацию белка и внутриклеточную интернализацию. Исследования проводились или спонсировались фармацевтическими компаниями (n = 27) или независимыми организациями [10, 12, 16–18, 27, 31–34, 37, 39, 41–43, 55–57]; в 3 исследованиях не удалось определить возможное спонсорство.

Различия в метаболической активности

Было опубликовано 14 публикаций, в которых сообщалось о in vitro исследованиях метаболической активности аналогов инсулина (оцениваемых в первичных адипоцитах мышей, первичных кардиомиоцитах и ​​адипоцитах крыс, мышечных клетках человека, эндотелиальных клетках микрососудов кожи человека, 3T3- L1 адипоциты и L6 миоциты) по сравнению с синтетическим человеческим инсулином.

Аспарт

Этот вопрос был рассмотрен в Научном обсуждении инсулина аспарт, опубликованном Европейским агентством по лекарственным средствам (EMEA) (стр. 4: «в свободных жировых клетках мыши, стимуляция липогенеза не различалась между инсулином аспартом и человеческим инсулином. , что дополнительно поддерживает аналогичную молярную потенцию »[58]). В первичных адипоцитах крысы влияние на транспорт глюкозы и липогенез было таким же, как у человеческого инсулина [21], а в первичных адипоцитах мышей влияние на липогенез было таким же, как у человеческого инсулина [26, 53].

Detemir

Этот вопрос был рассмотрен в разделе «Научное обсуждение инсулина детемир», опубликованном EMEA (страницы 1-6: «инсулин детемир был неизменно менее активен, чем человеческий инсулин, во всех анализах in vitro . В зависимости от анализа, эффективность была в 2-10 раз ниже »[59]). В первичных адипоцитах мышей [26] и первичных адипоцитах крыс [48], в адипоцитах 3T3-L1 [12, 54] и в миоцитах L6 [54] метаболическая активность составляла только 1-20% от активности человеческого инсулина при эквимолярном сравнении.(Поэтому производитель увеличил концентрацию активного вещества во флаконе в четыре раза по сравнению с синтетическим человеческим (или свиным натуральным) инсулином [48]: 1 единица человеческого инсулина равна 6 нмоль инсулина, а 1 единица инсулина детемир — 24 нмоль [59]).

Glargine

Этот вопрос был рассмотрен в разделе «Научное обсуждение инсулина гларгина», опубликованном EMEA (стр. 5: «почти все in vitro метаболических исследований показали относительную эффективность in vitro для инсулина гларгина около 50%. и аналогичная максимальная чувствительность по сравнению с человеческим инсулином…. есть доказательства того, что более высокие уровни in vivo в плазме компенсируют 50% -ную активность in vitro , обнаруженную для инсулина гларгина по сравнению с человеческим инсулином »[60]). В первичных адипоцитах мыши [26] первичные кардиомиоциты крысы [9, 46] и в адипоцитах 3T3-L1 [19, 25] метаболическая активность составляла всего около 50% от активности человеческого инсулина при эквимолярном сравнении. Другое исследование на адипоцитах 3T3L1 показало метаболическую активность, аналогичную человеческому инсулину [55]. не голодные мышечные клетки, эффект на поглощение глюкозы был аналогичен человеческому инсулину [14].На эндотелиальных клетках микрососудов кожи человека не наблюдалось эффекта, аналогичного человеческому инсулину [13].

Глулизин

Этот вопрос был рассмотрен в «Научном обсуждении инсулина глулизина», опубликованном EMEA (стр. 8: «Стимуляция транспорта глюкозы была одинаковой как для инсулина глулизина, так и для человеческого инсулина … липогенная активность и транспорт глюкозы у изолированной крысы адипоцитов был немного ниже, чем у человеческого инсулина, но достигал тех же максимально достижимых эффектов, что и человеческий инсулин при более высоких концентрациях »[61]).В кардиомиоцитах крысы влияние на транспорт глюкозы [35], а в мышечных клетках, не страдающих голодом, влияние на поглощение глюкозы [15] было таким же, как у человеческого инсулина.

Lispro

Этот вопрос был рассмотрен в Научном обсуждении инсулина lispro, опубликованном EMEA (стр. 2: «Инсулин lispro биологически эквивалентен инсулину в нескольких тестах in vitro , включая … транспорт глюкозы в адипоцитах») [62]). В первичных адипоцитах мышей [26] эффект на липогенез был сопоставим с действием человеческого инсулина.Исследование миотрубок L6 показало аналогичную метаболическую активность по сравнению с человеческим инсулином [47].

Различия в митогенной активности

Стандартная двухлетняя канцерогенность in vivo исследований на животных (см. EMEA: Примечание по канцерогенному потенциалу; CPMP / SWP / 2877/00) ни с одним из коммерчески доступных Для аналогов инсулина (за исключением инсулина гларгина [58–62]) вопрос митогенности рассматривался в целом ряде исследований in vitro .В 34 публикациях сообщалось о in vitro, данных о митогенной активности аналогов инсулина с различными незлокачественными типами клеток: первичные мышечные клетки, гладкомышечные клетки человека, клетки яичников китайского хомячка (CHO-K1), эндотелиальные клетки микрососудов кожи человека, эпителиальные клетки молочной железы человека, миобласты H9c2 крысы, миобласты сердца H9, фибробласты крысы-1, клетки гепатомы h5-II-E крысы, миобласты K6, миобласты L6, клетки HepG2, миобласты C2C12, клетки MCF-10, полученные из молочной железы, человека эндотелиальные клетки коронарных артерий, гладкомышечные клетки коронарных артерий человека, первичные гладкомышечные клетки человека, гладкомышечные клетки сосудов, первичные эпителиальные клетки молочных желез мыши, клетки фибробластов легких человека HEL-299 и тироциты крыс FRTL-6.Также были изучены различные типы злокачественных клеток: клетки остеосаркомы человека (клетки Saos / B10, клетки Saos-2), клетки карциномы молочной железы человека (клетки MCF-7, клетки T47 D, клетки MDA-MB 231, клетки SKBR-3), клетки человека. клетки карциномы толстой кишки HCT-116, клетки карциномы поджелудочной железы Colo-357, клетки карциномы предстательной железы PC-3, клетки рака щитовидной железы FTC-133 и клетки рака мочевого пузыря человека T 24. Эксперименты проводились в сравнении с синтетическим человеческим инсулином.

Аспарт

Этот вопрос был рассмотрен в разделе «Научное обсуждение инсулина аспарт», опубликованном EMEA (стр. 4: «Результаты в клетках СНО K1 были по существу аналогичны таковым для человеческого инсулина, тогда как митогенная активность инсулина аспарт в MCF- 7 клеток показали отличия от человеческого инсулина.Последующий анализ показал более низкую активность, чем первоначально рассчитанная, но анализ также показал, что результаты в клетках MCF-7 не были достаточно надежными для надлежащей оценки. Недавно проведенные исследования с использованием клеток остеосаркомы человека B10 выявили по существу сходную реакцию инсулина аспарт и человеческого инсулина »[58]).

В четырех исследованиях с использованием незлокачественных клеток (мышечные клетки, клетки CHO-K1, клетки MCF-10 A) инсулин аспарт показал аналогичную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином [5, 21, 32, 41, 42].В злокачественных клетках MCF-7 и клетках T 47 D инсулин аспарт показал митогенную активность, аналогичную человеческому инсулину [32]. В злокачественных клетках Saos / B10 инсулин аспарт показал более низкую митогенную активность [26]. В одном исследовании с использованием злокачественных клеток MCF-7 инсулин аспарт показал незначительно более высокую митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином [41, 42].

Detemir

Этот вопрос был рассмотрен в разделе «Научное обсуждение инсулина детемир», опубликованном EMEA (стр. 8: «По сравнению с человеческим инсулином, скорректированная на альбумин митогенная активность составляла 9% в клетках CHO-K1, 15% — в клетках CHO-K1. линия клеток рака молочной железы человека (клетки MCF-7), 11% в линии клеток остеосаркомы человека и 25% в клетках L6-IhR.Основываясь на этих данных, митогенная активность инсулина детемир in vitro , по-видимому, снижена по сравнению с человеческим инсулином примерно в той же степени, что и его аффинность связывания с рецепторами инсулина и IGF-1 »[59]). Десять лет спустя однако компания подчеркнула, что «оценки эффективности различаются для условий in vivo, и in vitro, » [48]. Было девять исследований, в которых проводились эквимолярные сравнения с человеческим инсулином, и одно, которое было основано на равномолярном сравнении [ 33].

В пяти исследованиях с использованием незлокачественных клеток (клетки гладких мышц сосудов [54], клетки MCF-10A [32, 41, 42], клетки HEL-299 [55]), инсулин детемир показал аналогичную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином. . В одном исследовании с использованием незлокачественных мышечных эндотелиальных клеток человека [22] и клеток L6-hlR [22] митогенная активность инсулина детемир была незначительно ниже по сравнению с человеческим инсулином. Используя злокачественные клетки MCF-7, инсулин детемир показал сходную митогенную активность в двух исследованиях [32, 41, 42] и более высокую митогенную активность в одном исследовании [56].Исследования с использованием злокачественных клеток Saos / B10 [26] и клеток T24 [30] показали меньшую митогенную активность инсулина детемир, а исследование с использованием клеток HCT-116 [56] и клеток PC-3 [56] показало более высокую митогенную активность инсулин детемир по сравнению с человеческим инсулином. В одном исследовании с использованием клеток MCF-7 с равноценным сравнением инсулин детемир показал аналогичную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином [33].

Glargine

Этот вопрос был рассмотрен в разделе «Научное обсуждение инсулина гларгина», опубликованном EMEA (стр. 7: «…инсулин гларгин может обладать митогенным потенциалом за счет связывания с рецептором IGF-1. Этот вопрос был рассмотрен в устном объяснении в Комитете по патентованным лекарственным препаратам (CPMP), где компания подчеркнула, что инсулин гларгин имеет более низкую митогенную активность, чем инсулин сравнения B10-Asp или IGF-1 в 3 из 4 клеточных анализов. [60]). По этой теме было проведено 26 исследований, все с эквимолярным сравнением с человеческим инсулином.

В 12 исследованиях с использованием доброкачественных клеток (кардиомиобласты крысы H9 [9, 28], фибробласты крысы-1 [11], первичные мышечные клетки человека [14], первичные гладкомышечные клетки человека [16], гладкомышечные клетки коронарных артерий человека [49], эндотелиальные клетки коронарных артерий человека [49], клетки гладких мышц сосудов [54], клетки MCF-10 A [ 32, 41, 42], крысиных тироцитов FRTL-5 [34] и клеток HepG2 [19]), инсулин гларгин показал аналогичную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином.В 5 исследованиях с использованием незлокачественных клеток (эндотелиальные клетки микрососудов кожи человека [13], эпителиальные клетки молочной железы человека [22, 25], отдельные первичные гладкомышечные клетки человека [16], клетки HEL-299 [55]), инсулин гларгин показал более высокая митогенная активность по сравнению с человеческим инсулином. В одном исследовании с использованием незлокачественных клеток L6-hlR [22] инсулин гларгин показал более низкую митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином.

В 6 исследованиях с использованием злокачественных клеток (клетки MCF-7 [50], клетки Colo-357 [17], клетки T47 D [32], клетки MDA-MB-231 [29], клетки T24 [31], рак щитовидной железы). Клетки FTC-133 [34], инсулин гларгин проявляли аналогичную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином.В 12 исследованиях с использованием злокачественных клеток (клетки Saos / B10 [21, 26, 39, 46], клетки MCF-7 [27, 32, 33, 41, 42, 56], клетки SKBR-3 [27], HCT-11). клеток [56] и клеток PC-3 [56], инсулин гларгин показал повышенную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином. В одном исследовании с использованием клеток Saos / B10 метаболит инсулина гларгина IM показал повышенную митогенную активность [46], в то время как метаболиты гларгина M1 и M2 показали аналогичную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином [46].

Глулизин

Этот вопрос был рассмотрен в Научном обсуждении инсулина глулизина, опубликованном EMEA (стр. 9: «(включение тимидина) было равно для инсулина глулизина и человеческий инсулин.. »[61]).

Шесть исследований с использованием незлокачественных клеток (миобласты K6 [35], миобласты C2C12 [23], первичные мышечные клетки человека [15], фибробласты крысы-1 [51], клетки MCF-10 A [32, 43] и клетки молочной железы [43]) показали равную митогенную активность инсулина глулизина и человеческого инсулина, тогда как одно исследование с использованием клеток MCF-10 показало меньшую митогенную активность инсулина глулизина [24].

Два исследования злокачественных MCF -7 [32, 43] показали равную митогенную активность инсулина глулизина и человеческого инсулина.

Lispro

Этот вопрос был рассмотрен в Научном обсуждении инсулина lispro, опубликованном EMEA (стр. 2: «В анализах роста клеток с использованием гладкомышечных клеток человека и эпителиальных клеток молочной железы человека и с использованием … включения тимидина или увеличения содержания тимидина»). число клеток как показатель роста клеток, было показано, что инсулин лизпро эквивалентен человеческому инсулину »[62]).

В пяти исследованиях с использованием незлокачественных клеток (эпителиальные клетки молочной железы человека [45], клетки гепатомы h5-II-E [20] и клетки MCF-10A [32, 41, 42]), инсулин лизпро продемонстрировал аналогичную митогенную активность. по сравнению с человеческим инсулином.В одном исследовании с использованием гладкомышечных клеток человека [44] инсулин лизпро продемонстрировал более высокую митогенную активность, а в другом исследовании с использованием гладкомышечных клеток человека инсулин лизпро продемонстрировал более низкую митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином [44].

В трех исследованиях с использованием злокачественных клеток (MCF-7 [32, 41, 42] и T 24 D [32]) инсулин лизпро продемонстрировал равную митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином; в одном исследовании с использованием клеток Saos / B10 [26] уровень инсулина лизпро был ниже, а в одном исследовании с использованием клеток HCT-116 [56] инсулин лизпро показал более высокую митогенную активность по сравнению с человеческим инсулином.

Различия в антиапоптотической активности

Этот вопрос специально не рассматривался в научных обсуждениях любого из пяти аналогов, опубликованных EMEA [58–62]). Однако в шести публикациях [17, 36, 49, 52, 56, 57] сообщалось о данных in vitro о ингибировании апоптоза аналогами инсулина по сравнению с человеческим инсулином.

Aspart

Было проведено только одно исследование инсулина аспарта с использованием злокачественных клеток INS-1 [36]; ингибирование апоптоза было аналогичным по сравнению с человеческим инсулином.

Detemir

Было проведено два исследования инсулина детемир с эквимолярным сравнением с человеческим инсулином в злокачественных клетках HCT-116 [56, 57]; в обоих исследованиях инсулин детемир подавлял апоптоз больше, чем человеческий инсулин.

Glargine

Было проведено одно исследование с использованием незлокачественных клеток (эндотелиальные клетки коронарных артерий человека [49] и гладкомышечные клетки коронарных артерий человека [49]), показавшее отсутствие влияния на апоптоз инсулина гларгина или человеческого инсулина. В одном исследовании, проведенном с эквимолярными концентрациями инсулина гларгина и человеческого инсулина в злокачественных клетках Colo-357 [17], ингибирование апоптоза было одинаковым для обоих соединений.В злокачественных клетках HCT-116 [56, 57] и злокачественных клетках INS-1 [52] инсулин гларгин ингибировал апоптоз сильнее, чем человеческий инсулин.

Глулизин

Было проведено два исследования инсулина глулизина на злокачественных клетках INS-1 [36, 52], которые показали более сильное ингибирование апоптоза инсулином глулизином по сравнению с человеческим инсулином.

Lispro

Было проведено два исследования инсулина лизпро на злокачественных клетках INS-1 [36, 52], одно показало аналогичное ингибирование [52], а другое показало более сильное [36] ингибирование апоптоза инсулином лизпро по сравнению с человеческим. инсулин.

Различия во внутриклеточной передаче сигналов

Этот вопрос не рассматривался специально в научных дискуссиях ни для одного из пяти аналогов, опубликованных EMEA [58–62]. Однако было 12 публикаций [14, 23, 31, 35, 40–43, 47, 54, 56, 57], в которых сообщалось о in vitro данных о внутриклеточной передаче сигналов аналогов инсулина по сравнению с человеческим инсулином, касающихся пути Akt-GSK-3 ( участвует в метаболической активности) и пути Erk-MAPK (участвует в пролиферативной активности).

Аспарт

Было проведено два исследования инсулина аспарт, проведенных на незлокачественных клетках MCF-10A и злокачественных клетках MCF-7 [41, 42], а также в мышиных фибробластах, лишенных рецептора IGF-1, трансфицированных либо человеческим инсулином. изоформ рецептора A или B [40], все из которых показали равную Akt-активацию и инактивацию GSK-3 инсулина aspart по сравнению с человеческим инсулином. Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 инсулином аспарт было аналогично человеческому инсулину в клетках MCF-10A [41, 42], но было повышено в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина [40], и снижалось в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина B [40] ].

Detemir

Было проведено пять исследований инсулина детемир с эквимолярным сравнением с человеческим инсулином [41, 42, 54, 56, 57] и одно с равнозначным сравнением [40].

Похожая Akt-активация инсулином детемир и человеческим инсулином была обнаружена в незлокачественных клетках MCF-10A [41, 42] и в незлокачественных фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора А инсулина [40]. Более слабая Akt-активация инсулином детемир по сравнению с человеческим инсулином была обнаружена в незлокачественных клетках (адипоциты 3T3-L1 [54], миоциты L6 [54], первичные гепатоциты [54], первичные клетки гладких мышц сосудов [54]), и в незлокачественных фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора B инсулина [40].

В незлокачественных клетках (адипоциты 3T3-L1 [54], миоциты L6 [54], первичные гепатоциты [54], первичные гладкомышечные клетки сосудов [54]) инактивация GSK-3 инсулином детемир была слабее, чем у человека. инсулин. В незлокачественных клетках MCF-10A инактивация GSK-3 была аналогичной инсулином детемир и человеческим инсулином [41, 42]. Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 инсулином детемир было равно фосфорилированию человеческого инсулина в двух исследованиях с использованием незлокачественных клеток (клетки MCF-10A [41, 42] и фибробласты, экспрессирующие изоформу инсулинового рецептора B [40].Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 повышалось под действием инсулина детемир в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина А [40].

В незлокачественных клетках (адипоциты 3T3-L1 [54], миоциты L6 [54], первичные гепатоциты [54], первичные гладкомышечные клетки сосудов [54]) активация МАР-киназы инсулином детемир была слабее, чем активация инсулином детемир. человеческий инсулин. В злокачественных клетках (MCF-7 [41, 42], HCT-116 [56, 57]) Akt-активация инсулином детемир была слабее, чем инсулином человека. В клетках MCF-7 инактивация GSK-3 была слабее инсулином детемир по сравнению с человеческим инсулином [41, 42].Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 снижалось детемиром в клетках MCF-7 [41, 42] и HCT-116 [56, 57]. В клетках MCF-7 активация МАР-киназы детемиром была аналогична активации человеческого инсулина [41, 42].

Glargine

Было проведено восемь исследований инсулина гларгина, все из которых сравнивались с эквимолярным соотношением с человеческим инсулином [14, 31, 40–42, 54, 56, 57]. Активация Akt инсулином гларгином была аналогична активации человеческого инсулина в незлокачественных первичных мышечных клетках человека [14], адипоцитах 3T3-L1 [54], миоцитах L6 [54], первичных гепатоцитах [54], первичных клетках гладких мышц сосудов. [54], а также в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина А [40].В незлокачественных клетках MCF-10A Akt-активация инсулином гларгином была сильнее [41, 42], а в фибробластах, экспрессирующих изоформу инсулинового рецептора B, — слабее, чем активация человеческого инсулина [40]. Инактивация GSK-3 инсулином гларгином была аналогична инактивации человеческого инсулина в доброкачественных адипоцитах 3T3-L1 [54], миоцитах L6 [54], первичных гепатоцитах [54], первичных клетках гладких мышц сосудов [54] и MCF- 10А [41, 42]. Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 инсулином гларгином было равно фосфорилированию человеческого инсулина в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина B [40], оно было сильнее в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина [40], и слабее в клетках MCF-10A [41]. , 42].Активация МАР-киназы гларгином была равна активации человеческого инсулина в первичных мышечных клетках человека [14] и в первичных гладкомышечных клетках сосудов крысы [54].

Глулизин

Akt-активация инсулином глулизином была аналогична активации человеческого инсулина в доброкачественных кардиомиоцитах крысы [35] и в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина А [40]. Akt-активация инсулином глулизином была слабее, чем активация человеческого инсулина в клетках MCF-10A [43], в мышечной ткани мыши [23], в ткани печени мыши [23] и в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора B инсулина [40].Инактивация GSK-3 инсулином глулизином была аналогична инактивации человеческого инсулина в кардиомиоцитах крысы [35] и слабее в клетках MCF-10A [43]. Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 инсулином глулизином было аналогично фосфорилированию человеческого инсулина в клетках MCF-10 [43], но слабее в миобластах K6 [35], в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина [40], и в фибробластах, экспрессирующих инсулин. изоформа рецептора B [40]. Активация MAP-киназы глулизином была аналогична активации человеческого инсулина в мышечной ткани мыши [23] и ткани печени мыши [23].

Lispro

Активация Akt инсулином lispro была аналогична активации человеческого инсулина в незлокачественных клетках MCF-10 A [41, 42] и в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина A [40]. Akt-активация лизпро инсулина была слабее, чем активация человеческого инсулина в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина B [40]. Инактивация GSK-3 лизпро была аналогична инактивации человеческого инсулина в клетках MCF-10A [41, 42]. Фосфорилирование Erk 1 / Erk 2 лизпро инсулина было аналогично фосфорилированию человеческого инсулина в миоцитах L6 [47] и в клетках MCF-10A [41, 42]; он был слабее в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина B [40], и сильнее в фибробластах, экспрессирующих изоформу рецептора инсулина A [40].

Вышеупомянутые исследования перечислены в Таблице 1.

Таблица 1 Биоактивность аналогов инсулина по сравнению с человеческим инсулином

Различия в действии на тромбоциты

Этот вопрос не был специально рассмотрен в научных обсуждениях любого из пяти аналогов, опубликованных EMEA [58–62]. Однако было две публикации [37, 38], в которых сравнивалось влияние аналогов инсулина и человеческого инсулина на функцию тромбоцитов.

Аспарт

Ингибирование агрегации тромбоцитов было сильнее, чем у человеческого инсулина; оба соединения влияли на агрегацию тромбоцитов через активацию PI-3 K [37].

Lispro

Ингибирование агрегации тромбоцитов было сильнее, чем у человеческого инсулина; оба соединения влияют на агрегацию тромбоцитов через активацию PI-3 K [38].

Различия в влиянии на деградацию белка

Этот вопрос не рассматривался специально в научном обсуждении какого-либо из пяти аналогов, опубликованных EMEA [58–62]. Однако на эту тему вышло две публикации [18, 19].

Glargine

Ингибирование деградации белков в клетках HepG2 было меньше, чем инсулином человека [19].

Lispro

Ингибирование деградации белка в клетках гепатомы h5-II-E было намного сильнее, чем ингибирование человеческого инсулина, а ингибирование деградации белка в клетках Hep2G и в клетках L6 было аналогично ингибированию человеческого инсулина [18].

Различия во внутриклеточной интернализации и деградации

Этот вопрос не был специально рассмотрен в научном обсуждении любого из пяти аналогов, опубликованных EMEA [58–62]. Однако на эту тему вышло четыре публикации [10, 19, 20, 35].

Glargine

Интернализация в клетки HepG2 была аналогична таковой для человеческого инсулина, тогда как деградация была намного меньше по сравнению с человеческим инсулином [19].

Глулизин

Интернализация и деградация миобластами крысы K6 были меньше по сравнению с человеческим инсулином [35].

Lispro

Интернализация в гепатоциты крысы была аналогична интернализации человеческого инсулина [20]; деградация под действием фермента, расщепляющего инсулин (IDE), была аналогична деградации человеческого инсулина [10, 20].

Разное

Влияние на экспрессию гена

Этот вопрос не был специально рассмотрен в научном обсуждении любого из пяти аналогов, опубликованных EMEA [58–62]. Однако на эту тему вышло три публикации [12, 41, 43].

Detemir

В преадипоцитах 3T3-L1 действие инсулина детемир на экспрессию гена лептина и PPAR-Gamma-2 было значительно снижено по сравнению с человеческим инсулином [12].

Glargine

В клетках MCF-7 инсулин гларгин индуцировал более высокую экспрессию гена Cyclin D1 по сравнению с человеческим инсулином [41].

Глулизин

В клетках HepG2 ни инсулин глулизин, ни человеческий инсулин не индуцировали экспрессию гексокиназы-4 [43]. В клетках HepG2 экспрессия гексокиназы-2 индуцировалась в одинаковой степени как 150 нмоль человеческого инсулина, так и инсулином глулизином; в клетках HepG2 или MCF-7 не наблюдалось никакого эффекта ни одного из соединений в более низких концентрациях [43].

Приложение: различия в биологической активности между нативным свиным или бычьим инсулином и синтетическим человеческим инсулином

Для сравнения приведена биоактивность синтетического человеческого инсулина по сравнению с нативным инсулином животных (бычий и свиной), взятые из шести публикаций [32, 41– 43, 63, 64].

Метаболическая активность

В адипоцитах человека и крысы свиной инсулин показал немного более высокую метаболическую активность (с точки зрения липогенеза в эпидидимальных и подкожных жировых клетках человека) по сравнению с синтетическим (рекомбинантная ДНК) человеческим инсулином (Humulin ^® , Эли Лилли, Индианаполис, Индиана, США) [64].

Митогенность

В клетках MCF-7 бычий инсулин показал немного меньшую митогенную активность по сравнению с синтетическим человеческим инсулином (Actrapid ^® , NovoNordisk, Багсваерд, Дания), тогда как в клетках MCF-10A и T47 D бычий инсулин показал митогенная активность аналогична человеческому инсулину [32, 41–43].В кожных фибробластах крупного рогатого скота GM06034 и GM06035, бычий инсулин и синтетический человеческий инсулин (Humulin ^® ) проявляли сходную митогенную активность [63].

Внутриклеточная передача сигналов

В клетках MCF-7 и MCF-10A бычий инсулин показал немного более слабое фосфорилирование Erk 1/2 по сравнению с синтетическим человеческим инсулином (Actrapid ^® ), тогда как влияние на Akt-фосфорилирование и GSK 3 альфа / бета-фосфорилирование было аналогично синтетическому человеческому инсулину [41–43].

Экспрессия гена

В клетках HepG2 ни бычий, ни человеческий инсулин не индуцировали экспрессию гексокиназы 4 [43].

Инсулин Lispro: аналог инсулина быстрого действия

1. Исследовательская группа по контролю диабета и его осложнениям. Влияние интенсивного лечения диабета на развитие и прогрессирование отдаленных осложнений инсулинозависимого сахарного диабета. N Engl J Med . 1993; 329: 977–86 ….

2. Окубо Ю., Кишикава Х, Араки Э, Мията Т, Исами С, Мотоёси С, и другие.Интенсивная инсулинотерапия предотвращает прогрессирование микрососудистых осложнений диабета у японских пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом: рандомизированное проспективное 6-летнее исследование. Диабетическая клиника, практика . 1995; 28: 103–17.

3. Mazze RS, Etzwiler DD, Строк E, Петерсон К, Макклейв CR II, Месарош JF, и другие. Поэтапное ведение диабета. К интегрированной модели лечения диабета. Уход за диабетом . 1994; 17 (Приложение 1): S56 – S66.

4. Хирш I, Фаркаш-Хирш Р. Диабет I типа и инсулинотерапия. Nurs Clin North Am . 1993; 28: 9–23.

5. Кэмпбелл Р.К., Кэмпбелл Л.К., Белый JR. Инсулин лиспро: его роль в лечении сахарного диабета. Энн Фармакотер . 1996; 30: 1263–71.

6. Galloway JA. Новые направления в разработке лекарственных препаратов: смеси, аналоги, моделирование. Уход за диабетом . 1993; 16 (Дополнение 3): S16 – S23.

7. Зинман Б. Схемы и стратегии инсулина при ИЗСД. Уход за диабетом . 1993; 16 (Дополнение 3): S24 – S8.

8. Ginsberg BH. Роль технологий в терапии диабета. Уход за диабетом . 1994; 17 (Приложение 1): S50 – S55.

9. Скайлер Дж. С.. Диабетические осложнения. Важность контроля уровня глюкозы. Endocrinol Metab Clin North Am . 1996; 25: 243–54.

10. Betz JL. Аналоги человеческого инсулина быстрого действия: многообещающая инновация в лечении диабета. Диабетическое образование . 1995; 21: 195197–8200.

11. Хоуи, округ Колумбия, Bowsher RR, Брюнель Р.Л., Вудворт-младший. [Lys (B28), Pro (B29)] — человеческий инсулин. Быстро усваиваемый аналог человеческого инсулина. Диабет . 1994; 43: 396–402.

12. Торлоне Э, Фанелли С, Рамботти А.М., Касси Г, Модарелли Ф, Ди Винченцо А, и другие.Фармакокинетика, фармакодинамика и противорегуляция глюкозы после подкожной инъекции мономерного аналога инсулина [Lys (B28), Pro (B29)] при IDDM. Диабетология . 1994; 37: 713–20.

13. Johnson MD, Белый JR, Кэмпбелл РК. Инсулинотерапия в эпоху аналогов инсулина. Фармацевт США . 1996; 21: HS35–44.

14. Справка врачей. Монтваль, Нью-Джерси: Медицинская экономика, 1997: 1488–90,1846–7.

15.Хоуи, округ Колумбия, Bowsher RR, Брюнель Р.Л., Роу Х.М., Санта ПФ, Даунинг-Шелтон Дж., и другие. [Lys (B28), Pro (B29)] — человеческий инсулин: влияние времени инъекции на постпрандиальную гликемию. Clin Pharmacol Ther . 1995. 58: 459–69.

16. Хайнеманн Л. Используют ли пациенты с диабетом, принимающие инсулин, интервалы между инъекциями и приемами пищи в повседневной жизни? [Письмо]. Диабет Мед . 1995; 12: 449–50.

17. Trautmann ME.Влияние аналога инсулина [LYS (B28), PRO (B29)] на контроль уровня глюкозы в крови. Horm Metab Res . 1994; 26: 588–90.

18. Пампанелли С, Торлоне Э, Яллы С, Дель Синдако П, Ciofetta M, Лепор М, и другие. Улучшение постпрандиального метаболического контроля после подкожной инъекции аналога инсулина короткого действия при ИЗСД короткой продолжительности с остаточной функцией бета-клеток поджелудочной железы. Уход за диабетом .1995; 18: 1452–9.

19. Бигнати Л., Андерсон Дж, Brunelle R, Джефферсон Ф, Ричардсон М. Улучшение гликемического контроля с помощью быстро всасываемого аналога лизпро при диабете 1 типа. В: Тезисы 30-го ежегодного собрания Европейской ассоциации по изучению диабета. Диабетология . 1994; 37 (Приложение 1): A78.

20. Американская диабетическая ассоциация. Стандарты оказания медицинской помощи больным сахарным диабетом [Изложение позиции]. Уход за диабетом . 1996; 19 (Дополнение 1): S8 – S15.

21. Американская диабетическая ассоциация. Рекомендации по клинической практике 1997 г. [Изложение позиции]. Уход за диабетом . 1997; 20 (Приложение 1): S1 – S70.

22. Зинман Б., Тилдесли Х, Чиассон JL, Цуй Э, Штрак Т. Инсулин лиспро в CSII: результаты двойного слепого перекрестного исследования. Диабет . 1997; 46: 440–3.

23. 1997 Красная книга наркологической тематики.Монтваль, Нью-Джерси: Медицинская экономика, 1997.

24. Бердж М.Р., Кастильо KR, Schade DS. Состав пищи является определяющим фактором гипогликемии, индуцированной лизпро, при ИЗСД. Уход за диабетом . 1997; 20: 152–5.

25. Брюнель Р., Андерсон Дж, Виньяти Л. Снижение частоты гипогликемии в сочетании с улучшенным метаболическим контролем с инсулином лиспро. В: Тезисы 30-го ежегодного собрания Европейской ассоциации по изучению диабета. Диабетология . 1994; 37 (Приложение 1): A78.

26. Крайер ПЭ, Фишер Дж. Н., Шамун Х. Гипогликемия. Уход за диабетом . 1994; 17: 734–55.

27. Гипогликемия. В: Перагалло-Диттко В., Годли К., Мейер Дж., Ред. Основная программа обучения диабету. 2-е изд. Чикаго: Американская ассоциация преподавателей диабета, 1993: 351–72.

28. Детская коляска S, Торстейнссон Б, Бендтсон I, Биндер С. Симптоматическая гипогликемия у 411 больных сахарным диабетом 1 типа. Диабет Мед . 1991; 8: 217–22.

29. Туоминен Я.А., Каронен С.Л., Меламиес L, Болли Г, Койвисто В.А. Гипогликемия, вызванная физической нагрузкой, у пациентов с ИЗСД, получавших аналог инсулина короткого действия. Диабетология . 1995; 38: 106–11.

30. Андерсон Дж., Симановский С, Брюнель Р. Безопасность [Lys (B28), Pro (B290]: аналог человеческого инсулина в долгосрочных клинических испытаниях [Резюме]]. В: Американская диабетическая ассоциация, 54-е ежегодное собрание. Диабет . 1994; 43 (Дополнение 1): 1A – 269A.

31. Кроули М., Александр В, Кассар Д, Hitman G, Джеймс Дж, Кессон С, и другие. Инсулин лиспро улучшает постпрандиальный контроль уровня глюкозы в крови при диабете 1 и 2 типа без увеличения частоты гипогликемии [Резюме]. В: Ежегодная конференция секции образования и профессиональной помощи Британской диабетической ассоциации и осеннее собрание секции медицины и науки. Диабет Мед . 1995; 12 (10 Приложение 2): S33.

32. Койвисто В.А. Инсулинотерапия при сахарном диабете II типа. Уход за диабетом . 1993; 16 (Дополнение 3): S29 – S39.

33. Bohannon NJ. Преимущества инсулина лизпро: контроль уровня глюкозы после приема пищи в пределах досягаемости. Постградская медицина . 1997. 101 (2): 73–6.

Каковы клинические последствия структурных различий?

US Pharm. 2010; 35 (5) (Диабетическое приложение): 3-7.

У здоровых взрослых концентрация базального инсулина от 5 до 15 мкЕд / мл помогает поддерживать концентрацию глюкозы в плазме натощак ( РИСУНОК 1 ). ¹ Сразу после еды максимальная концентрация инсулина составляет 60–80 мкЕд / мл, а через 1–3 часа возвращается к базальному уровню. При сахарном диабете 2 типа прогрессирующая потеря бета-клеток приводит к нарушению секреции эндогенного инсулина, что, в свою очередь, приводит к необходимости проведения инсулиновой терапии. Принимая во внимание, что суточная картина нормальной секреции инсулина сложна, точное воспроизведение этой модели необходимо для контроля уровня глюкозы как натощак, так и во время еды.

В препаратах человеческого инсулина, таких как обычный человеческий инсулин (RHI), молекулы инсулина обычно самоагрегируются с образованием димеров, которые, в свою очередь, стабилизируются вокруг ионов цинка с образованием гексамеров. ² После инъекции подкожное депо инсулина разбавляется интерстициальной жидкостью, в результате чего гексамеры распадаются на димеры и биологически активные мономеры. Диссоциация гексамеров на димеры и мономеры является лимитирующей стадией абсорбции для всех инсулинов и способствует задержке действия RHI.Поскольку гексамеры инсулина слишком громоздки для транспортировки через эндотелий сосудов, между инъекцией и началом действия существует лаг-фаза от 30 до 60 минут, что требует осторожного введения дозы и потребления пищи. Помимо медленного начала, медленный клиренс может привести к продолжительным периодам повышенного инсулина и «отсроченной» гипогликемии.

Экзогенная доставка базального инсулина традиционно включала инъекции нейтрального протамина Хагедорна (NPH), который представляет собой форму протаминового инсулина в суспензии цинка, один или два раза в день.Протамин продлевает абсорбцию инсулина НПХ, вызывая промежуточную продолжительность действия (10-16 ч), значительный пик действия (4-6 ч) и непредсказуемый профиль абсорбции и активности инсулина. ^3,4 Гипогликемия — это недостаток инсулина НПХ, особенно ночная гипогликемия после инъекции перед сном. ⁵

Pharmacokinetic / Фармакодинамические профили препаратов человеческого инсулина не соответствуют физиологической секреции инсулина, что ограничивает их способность контролировать глюкозу в плазме как натощак, так и после приема пищи, не вызывая гипогликемии.Аналоги инсулина были сконструированы таким образом, чтобы точно имитировать физиологические профили инсулина за счет улучшенных фармакокинетических характеристик ( РИСУНОК 2 ). ⁶

Аналоги инсулина быстрого действия (болюсные)

Доступные в настоящее время аналоги инсулина быстрого действия (болюсные инсулины) включают инсулин лизпро, инсулин аспарт и инсулин глулизин. Самоассоциация молекул инсулина в димеры и гексамеры снижается за счет замены одной или двух ключевых аминокислот в инсулине лизпро, глулизин и аспарт.Эти структурные модификации приводят к нарушению образования димеров и снижению констант димеризации в 200–300 раз по сравнению с RHI. ^2,7 Более низкие константы димеризации обеспечивают более быстрое всасывание и быстрое начало действия по сравнению с RHI. ²

Препараты мономерного инсулина подвержены дезамидированию, деградации и образованию фибрилл. Для обеспечения физической и химической стабильности к этим препаратам добавляют ионы цинка и фенольные лиганды. ² Исследования, сравнивающие составы инсулина лизпро и инсулина аспарт с цинком и без него, не показали значительных различий в скорости абсорбции и профиле времени действия. ^8,9

Инсулин лизпро структурно подобен RHI, за исключением того, что последовательность была обращена в положениях B28 (пролин) и B29 (лизин), чтобы соответствовать последовательности инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) ( РИСУНОК 3A ). ^10,11 Эта структурная модификация предлагает явное фармакокинетическое преимущество по сравнению с RHI, поскольку она позволяет делать инъекции непосредственно перед едой, тем самым ограничивая скачки уровня глюкозы в крови после приема пищи. ^10,12 Одно исследование показало, что средний пик действия инсулина наступал через 99 ± 39 минут для инсулина лиспро по сравнению с 179 ± 93 минутами для RHI. ¹³

Инсулин аспарт образуется при замене пролина в позиции B28 аспарагиновой кислотой ( РИСУНОК 3B, ). ^14,15 Это структурное изменение снижает самоассоциацию мономеров. Гексамеры инсулина аспарт быстро диссоциируют на мономеры, которые абсорбируются быстрее, чем RHI. Быстрое исчезновение из места инъекции способствует быстрому началу действия.Исследование Mudaliar et al. Показало, что время до достижения пика действия составляло 94 ± 46 минут для инсулина аспарта по сравнению с 173 ± 62 минутами для RHI. ¹⁶ Канг и др. Сообщили, что 79% дозы инсулина аспарта абсорбировалось в первые 3 часа после введения по сравнению с 51% той же дозы RHI. ¹⁷

Инсулин глулизин образуется путем замены глутаминовой кислоты на лизин в точке B29 и замены аспарагина на лизин в точке B3 ( РИСУНОК 3C, ). ^18,19 Обмен нейтрального, полярного и гидрофильного аспарагина в B3 с основным, полярным и гидрофильным лизином и обмен основного лизина в B29 с кислой, полярной и гидрофильной глутаминовой кислотой приводит к дополнительному заряду.Это способствует несколько более низкой изоэлектрической точке по сравнению с RHI, что увеличивает растворимость инсулина глулизина при физиологическом pH. Начало абсорбции инсулина глулизина было на 20-30 минут раньше по сравнению с RHI. ²⁰

Хотя клиренс болюсных аналогов инсулина из плазмы аналогичен RHI, среднее время пребывания короче, что приводит к более быстрому началу действия (в течение 10-15 минут после введения) и более короткой продолжительности действия, что улучшает их способность к контроль постпрандиальной глюкозы.

Аналоги инсулина длительного действия (базальный)

В США коммерчески доступны два аналога инсулина пролонгированного действия («базальные» инсулины): инсулин гларгин и инсулин детемир.

Инсулин гларгин имеет два остатка аргинина, добавленных к С-концу В-цепи, и глицин, заменяющий аспарагин в точке А21 ( РИСУНОК 4A, ). ^21,22 Сдвиг изоэлектрической точки (от pH 5,4 до pH 6,7) приводит к снижению растворимости при физиологическом pH.Инсулин гларгин образует аморфные микропреципитаты при нейтральном pH подкожной ткани и медленно высвобождается, обеспечивая добавку базального инсулина. В то время как инсулин НПХ дает определенный пик в течение 4-8 часов и возвращается к исходному уровню через 16 часов, инсулин гларгин в гораздо более низкой концентрации дает плато в течение 6-8 часов, которое остается неизменным в течение 24 часов. ³

Инсулин детемир представляет собой нейтральный, некристаллический, прозрачный, растворимый препарат, в котором лизин в позиции B29 ковалентно связан с миристиновой кислотой ( РИСУНОК 4B, ). ^23,24 Эта модификация заставляет молекулы детемира инсулина самоассоциироваться, а также связываться с альбумином. Повышенная самоассоциация и связывание с альбумином способствуют длительному действию, а также снижению биологической изменчивости. Увеличенное время пребывания в месте инъекции и в плазме, связанной с альбумином, задерживает его распределение в тканях-мишенях и обеспечивает постоянный метаболический эффект с течением времени. ²³ Одно исследование показало, что профиль время-действие и продолжительность действия инсулина детемир были сопоставимы с таковыми для инсулина гларгина, тогда как вариабельность внутри субъекта была значительно ниже. ²⁵

Клиническая эффективность

Аналоги болюса

Режимы болюсного инсулина продемонстрировали эффективность в контроле уровня глюкозы после приема пищи. По сравнению с инсулином RHI быстродействующие аналоги имеют профиль времени-действия, аналогичный профилю действия эндогенного постпрандиального инсулина, и, следовательно, их можно вводить за 15 минут до еды, в отличие от RHI, который необходимо вводить как минимум за 30 минут до еды. . ²⁶ Эта опция предлагает гибкость пациентам, особенно тем, у кого нерегулярный график приема пищи.

Постпрандиальный рост уровней глюкозы в сыворотке был значительно ниже после лечения инсулином лизпро по сравнению с RHI (на 30% ниже через 1 час; и на 53% ниже через 2 часа после еды). ¹² Предварительно смешанные комбинации инсулина лизпро с суспензией нейтрального инсулина лизпро протамина в комбинациях 25% / 75% или 50% / 50% значительно более эффективны в снижении концентраций глюкозы в крови после приема пищи, чем предварительно приготовленные комбинации инсулина RHI плюс инсулин NPH в концентрации 30% / 70%, и они более точно имитируют физиологическую секрецию инсулина. ²⁷

При сочетании с глибуридом среднее значение глюкозы через 2 часа после приема пищи после пробного завтрака было значительно ниже для инсулина лизпро (10,87 ± 2,88 ммоль / л) по сравнению с инсулином НПХ (12,21 ± 3,12 ммоль / л) или метформином (12,72 ± 3,26 ммоль / л). L). ²⁸ Аналогичным образом, уровень гликозилированного гемоглобина (HbA _1C ) _{был значительно ниже для инсулина лизпро (7,68% ± 0,88%) по сравнению с инсулином НПХ (8,51% ± 1,38%) или метформином (8,31% ± 1,31%).}

Инсулин аспарт, вводимый за 30 минут до еды, снижает уровень глюкозы в крови после приема пищи без риска гипогликемии. ²⁹ Инсулин аспарт также улучшал постпрандиальный контроль глюкозы по сравнению с RHI при введении непосредственно перед едой, а не за 30 минут до еды. ³⁰ В этом исследовании значения глюкозы через 6 часов после приема пищи для инсулина аспарта и RHI составили 899 против 1102 ммоль x мин / л ( P <0,01). В сочетании с инсулином НПХ лечение инсулином глулизином приводило к большему снижению HbA _1C по сравнению с RHI (0,46% против 0,30%). ³¹

Быстрые фармакодинамические эффекты болюсных аналогов сопровождаются снижением риска гипогликемии.Мета-анализы, представляющие несколько сотен пациенто-лет, продемонстрировали 25% снижение частоты тяжелых гипогликемий при использовании инсулина лиспро по сравнению с RHI. ³² Инсулин аспарт был связан с более низкой частотой тяжелых ночных гипогликемий по сравнению с RHI. ¹⁴ В исследовании, демонстрирующем не меньшую эффективность инсулина глулизина по сравнению с RHI, показатели симптоматической и тяжелой гипогликемии были одинаковыми в группах лечения; однако ночная симптоматическая гипогликемия была меньше при использовании инсулина глулизина по сравнению с RHI (9.1% против 14,5%; P = 0,0290). ³³

Все три аналога быстрого действия обладают сходными фармакокинетическими свойствами и продемонстрировали сходную безопасность и эффективность. Как правило, они демонстрируют заметно улучшенное всасывание с пиковой концентрацией в плазме около 40 минут по сравнению со 100 минутами для RHI. ^2,13

Базальные аналоги

Идеальные базальные инсулины без пиков и длительного действия, с воспроизводимым подкожным всасыванием. Инсулин НПХ не является идеальным базальным инсулином из-за его пикового профиля действия и ежедневной вариабельности абсорбции, что еще больше усугубляется необходимостью ресуспендирования перед инъекцией — критический шаг, который пациенты часто упускают из виду, что приводит к гипер- или гипогликемия. ³⁴ Поскольку инсулин гларгин растворим в кислых условиях, он не требует ресуспендирования перед введением. В случае инсулина детемир ацилирование жирных кислот до молекулы инсулина позволяет получить нейтральный жидкий препарат, который не осаждается ни на одной стадии процесса введения-абсорбции, тем самым устраняя важный источник изменчивости.

Аналоги инсулина длительного действия приводят к снижению вариабельности эффектов снижения уровня глюкозы в крови по сравнению с инсулином НПХ. ^25,35 Отсутствие четкого пика и постоянная доставка инсулина в течение 24 часов способствует снижению риска ночной гипогликемии и, следовательно, способности достичь более низких уровней глюкозы в крови натощак при введении перед ужином или перед сном.

Несмотря на аналогичное улучшение уровней HbA _1C и глюкозы в плазме натощак, при лечении инсулином гларгином наблюдались более низкие концентрации глюкозы после ужина (9,9 ± 0,2 против 10,7 ± 0,3 ммоль / л) и более низкая частота ночной гипогликемии по сравнению с инсулином NPH ( 9.9% против 24,0%). ³⁶ В аналогичном исследовании сопоставимые изменения уровней глюкозы в плазме натощак и HbA _1C были достигнуты в группах лечения инсулином гларгином и инсулином НПХ; тем не менее, на 25% больше пациентов в группе инсулина гларгина достигли гликемического контроля без возникновения ночной гипогликемии. ³⁷

Семьдесят процентов пациентов, получавших инсулин детемир или инсулин НПХ, достигли уровня HbA _1C ≤7,0%. Кроме того, доля пациентов без гипогликемии была выше, получая инсулин детемир, чем инсулин НПХ (26% vs.16%; P = 0,008). ³⁸ Кроме того, по сравнению с инсулином НПХ, лечение инсулином детемир снижает риск общей гипогликемии на 47% ( P <0,001) и ночной гипогликемии на 55% ( P <0,001).

В другом исследовании инсулин детемир в сочетании с пероральными противодиабетическими препаратами (ППА) снижал количество суточных и ночных гипогликемических явлений на 65% ( P = 0,031) и 53% ( P = 0,019) по сравнению с инсулином НПХ + OAD. . ³⁹

В исследовании PREDICTIVE все группы лечения инсулином детемир продемонстрировали значительное снижение уровней HbA _1C без серьезных гипогликемических событий и комбинированной средней потери веса на 0,9 кг. ⁴⁰ В исследовании GOAL A1C в сочетании с OAD инсулин гларгин приводил к значительному снижению уровней HbA _1C с низкой частотой гипогликемии. ⁴¹

Увеличение веса

Опасения по поводу увеличения веса являются общепризнанным препятствием для начала или усиления инсулиновой терапии.В нескольких исследованиях сообщалось о последовательных и значительных благоприятных изменениях веса при применении инсулина детемир по сравнению с инсулином НПХ.

Инсулин детемир и инсулин гларгин, вводимые один раз в сутки, оценивались путем непрямого сравнения опубликованных клинических испытаний с инсулином НПХ в качестве общего средства сравнения. ⁴² Пациенты в группе инсулина детемир прибавили в весе значительно меньше. Данные исследования PREDICTIVE продемонстрировали значительное снижение массы тела (-0,7 кг; P <0.0001) в группе инсулина детемир. ⁴³ Почти 68% пациентов либо не прибавили в весе, либо испытали снижение веса в течение 14 недель лечения.

Механизм снижения веса, связанный с инсулином детемир, еще предстоит определить. Одна из правдоподобных теорий состоит в том, что пациенты с меньшей вероятностью будут «перекусывать в целях защиты» в ожидании возможной гипогликемии.

Выводы

Аналоги инсулина представляют собой превосходную альтернативу обычным человеческим инсулинам.Уникальные профили времени / действия аналогов инсулина приписываются структурным изменениям основных аминокислотных остатков, что приводит к более физиологическим фармакокинетическим и фармакодинамическим профилям ( ТАБЛИЦА 1 ). ⁴⁴ Болюсные аналоги инсулина демонстрируют быстрое начало действия и быстрое всасывание, а также придают пациенту гибкость, позволяя вводить инъекции непосредственно до или после еды. Эти аналоги связаны с улучшенным постпрандиальным гликемическим контролем и меньшим риском гипогликемии.Базальные аналоги обеспечивают уровни гликемического контроля, сравнимые с инсулином НПХ, демонстрируя при этом отсутствие или снижение пиковой активности, более длительную продолжительность действия, снижение вариабельности, снижение ночной гипогликемии (общая гипогликемия в некоторых исследованиях) и снижение склонности к увеличению веса (с инсулин детемир). Схемы лечения, основанные на аналогах как быстрого, так и длительного действия, привели к улучшению уровней HbA _1C , лучшему гликемическому контролю и снижению гипогликемии по сравнению с лечением обычным инсулином и инсулином НПХ.

Благодарность: Автор выражает благодарность Ану Сантханагопалу, доктору философии, DesignWrite LLC за предоставленную помощь в написании и редактировании.

ССЫЛКИ

1. Оуэнс Д.Р., Зинман Б., Болли Г.Б. Инсулины сегодня и не только. Ланцет. 2001; 358 (9283): 739-746.
2. Brange J, Volund A. Аналоги инсулина с улучшенными фармакокинетическими профилями. Adv Drug Deliv Rev. 1999; 35: 307-335.
3. Хайнеманн Л., Линкешова Р., Рейв К. и др.Профиль времени действия аналога инсулина пролонгированного действия инсулина гларгина (HOE901) по сравнению с таковыми для инсулина НПХ и плацебо. Уход за диабетом. 2000; 23: 644-649.
4. Хайнеманн Л. Вариабельность всасывания инсулина и действия инсулина. Diabetes Technol Ther. 2002; 4: 673-682.
5. Fanelli CG, Pampanelli S, Porcellati F, et al. Введение нейтрального протамина инсулина Хагедорна перед сном по сравнению с ужином при сахарном диабете 1 типа, чтобы избежать ночной гипогликемии и улучшить контроль.Рандомизированное контролируемое исследование. Ann Intern Med. 2002; 136: 504-514.
6. Freeman JS. Терапия аналогами инсулина: улучшение согласованности с физиологической секрецией инсулина. J Am Osteopath Assoc. 2009; 109: 26-36.
7. Brems DN, Alter LA, Beckage MJ, et al. Изменение ассоциативных свойств инсулина путем замены аминокислот. Protein Eng. , 1992; 5: 527-533.
8. Вифельс К., Куглин Б., Хубингер А. и др. Кинетика и динамика инсулина у больных инсулинозависимым диабетом после инъекций человеческого инсулина или аналогов инсулина X14 и X14 + Zn.В: Berger M, Gries FA, eds. Границы фармакологии инсулина . Штутгарт, Нью-Йорк: издательство Thieme Medical Publishers; 1993: 97-101.
9. Luttermann JA, Pijpers E, Netten PM, et al. Гликемический контроль у больных ИЗСД в течение суток с помощью введения человеческого инсулина или аналогов инсулина инсулина X14 и инсулина X14 (+ Zn). В: Berger M, Gries FA, eds. Границы фармакологии инсулина . Штутгарт, Нью-Йорк: издательство Thieme Medical Publishers; 1993: 102-109.
10. Хеллер С. Инсулин-лизпро: полезный прорыв в инсулиновой терапии. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1407-1416.
11. Хумалог (инсулин лиспро для инъекций, usp). Информация о назначении. Индианаполис, Индиана: «Эли Лилли и компания»; 2007 г.
12. Андерсон Дж. Х. младший, Брюнель Р. Л., Койвисто В. А. и др. Улучшение лечения сахарного диабета во время еды с помощью аналога инсулина. Многоцентровая группа по изучению инсулина Lispro. Clin Ther. 1997; 19: 62-72.
13. Howey DC, Bowsher RR, Brunelle RL, et al. [Lys (B28), Pro (B29)] — человеческий инсулин. Быстро усваиваемый аналог человеческого инсулина. Диабет. 1994; 43: 396-402.
14. Chapman TM, Noble S, Goa KL. Инсулин аспарт: обзор его использования при лечении сахарного диабета 1 и 2 типа. Наркотики. 2002; 62: 1945–1981.
15. NovoLog (инъекция инсулина аспарт [происхождения рДНК]), информация о назначении. Принстон, Нью-Джерси: Novo Nordisk A / S; 2007 г.
16. Мудальяр С.Р., Линдберг Ф.А., Джойс М. и др. Инсулин аспарт (аспарт-инсулин B28): быстродействующий аналог человеческого инсулина: кинетика абсорбции и профиль действия по сравнению с обычным человеческим инсулином у здоровых субъектов, не страдающих диабетом. Уход за диабетом. 1999; 22: 1501-1506.
17. Канг С., Креаг Ф.М., Петерс Дж. Р. и др. Сравнение подкожного введения растворимого человеческого инсулина и аналогов инсулина (AspB9, GluB27; AspB10; AspB28) на связанных с приемом пищи экскурсиях уровня глюкозы в плазме у пациентов с диабетом I типа. Уход за диабетом. 1991; 14: 571-577.
18. Becker RH. Инсулин глулизин, дополняющий базальные инсулины: обзор структуры и активности. Diabetes Technol Ther. 2007; 9: 109-121.
19. Информация о назначении апидры (инсулин глулизин).Бриджуотер, Нью-Джерси: санофи-авентис, ООО; 2008 г.
20. Беккер Р. Х., Фрик А. Д.. Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика инсулина глулизина. Клин Фармакокинет. 2008; 47: 7-20.
21. Barnett AH. Инсулин гларгин в лечении сахарного диабета 1 и 2 типа. Vasc Health Risk Manag. 2006; 2: 59-67.
22. Лантус (инъекция инсулина гларгина [происхождения рДНК]) информация о назначении. Бриджуотер, Нью-Джерси: санофи-авентис, ООО; 2007 г.
23. Чайкин Л.Б. Инсулин детемир и его уникальный механизм действия. Интернет J Endocrinol. 2007; 4: 1-13.
24. Левемир (инъекция инсулина детемир [происхождение рДНК]) информация о назначении. Принстон, Нью-Джерси: Ново Нордиск; 2007 г.
25. Klein O, Lynge J, Endahl L, et al. Связанные с альбумином базальные аналоги инсулина (инсулин детемир и NN344): сопоставимые профили время-действие, но меньшая вариабельность, чем у инсулина гларгина, при диабете 2 типа. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 290-299.
26. Hirsch IB. Аналоги инсулина. N Engl J Med. 2005; 352: 174-183.
27. Giugliano D, Ceriello A, Razzoli E, et al. Определение роли инсулина лиспро в лечении постпрандиальной гипергликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Clin Drug Invest. 2008; 28: 199-210.
28. Bastyr EJ III, Stuart CA, Brodows RG, et al. Терапия, направленная на снижение уровня глюкозы после приема пищи, а не на уровень глюкозы натощак, может быть лучше для снижения HbA1c. Уход за диабетом. 2000; 23: 1236-1241.
29. Gredal C, Rosenfalck AM, Dejgaard A, et al.Ориентация на постпрандиальную гипергликемию у пациентов с недавно диагностированным диабетом 2 типа с помощью фиксированной, зависящей от веса дозы инсулина аспарт. Scand J Clin Lab Invest. 2008; 68: 739-744.
30. Розенфальк AM, Торсби П., Кьемс Л. и др. Улучшение постпрандиального гликемического контроля с помощью инсулина аспарт у пациентов с диабетом 2 типа, получавших инсулин. Acta Diabetol. 2000; 37: 41-46.
31. Дэйли Г., Розенсток Дж., Моисей Р.Г. и др. Инсулин глулизин обеспечивает улучшенный гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. 2004; 27: 2363-2368.
32. Brunelle RL, Llewelyn J, Anderson JH Jr, et al. Метаанализ действия инсулина лизпро на тяжелую гипогликемию у пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Уход за диабетом. 1998; 21: 1726-1731.
33. Rayman G, Profozic V, Middle M. Инсулин глулизин обеспечивает эффективный гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа. Diabetes Res Clin Pract. 2007; 76: 304-312.
34. McAulay V, Frier BM. Аналоги инсулина и другие разработки в области инсулинотерапии диабета. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1141-1156.
35. Heise T, Nosek L, Ronn BB, et al. Более низкая вариабельность инсулина детемир у субъектов по сравнению с инсулином НПХ и инсулином гларгином у людей с диабетом 1 типа. Диабет. 2004; 53: 1614-1620.
36. Yki-Jarvinen H, Dressler A, Ziemen M, et al. Меньше ночная гипогликемия и лучший контроль уровня глюкозы после ужина при использовании инсулина гларгина перед сном по сравнению с инсулином НПХ перед сном во время комбинированной инсулиновой терапии при диабете 2 типа. Уход за диабетом. 2000; 23: 1130-1136.
37. Дейли Г., Риддл М., Бенедетти М.М. и др. Метаанализ исследований фазы III / IIIb, сравнивающих инсулин гларгин с человеческим инсулином НПХ при диабете 2 типа: тяжелая гипогликемия встречается реже при применении гларгина [аннотация]. Диабет. 2003; 52 (приложение 1): A444.
38. Хермансен К., Дэвис М., Дерезински Т. и др. 26-недельное, рандомизированное, параллельное, целевое исследование, сравнивающее инсулин детемир с инсулином НПХ в качестве дополнительной терапии к пероральным сахароснижающим препаратам у не получавших инсулина людей с диабетом 2 типа. Уход за диабетом. , 2006; 29: 1269-1274.
39. Филис-Цимикас А., Шарпантье Г., Клаусон П. и др. Сравнение инсулина детемир, вводимого один раз в сутки, с инсулином НПХ, добавленным к схеме пероральных противодиабетических препаратов при плохо контролируемом диабете 2 типа. Clin Ther. , 2006; 28: 1569-1581.
40. Meneghini L, Koenen C, Weng W и др. Использование упрощенного руководства по дозированию инсулина детемир (алгоритм 303) для пациентов с диабетом 2 типа — результаты рандомизированного контролируемого исследования PREDICTIVE ^™ 303. Diabetes Obes Metab. 2007; 9: 902-913.
41. Kennedy L, Herman WH, Strange P, et al. Влияние активного и обычного алгоритмического титрования базального инсулина и измерения HbA1c в стационаре по сравнению с лабораторным измерением HbA1c на гликемический контроль у пациентов с диабетом 2 типа: исследование гликемической оптимизации с помощью алгоритмов и лабораторных исследований (GOAL A1C). Уход за диабетом. 2006; 29: 1-8.
42. Fakhoury W.